由通式Ｒ－Ｘ－Ｙ－Ｚ－ＮＨＲ↓［１］组成的一种三肽， 在式中： Ｘ是Ｄ或Ｌ型的精氨酸或脱氨的精氨酸； Ｒ是氢，一个较低级的烷基或一个较低级链烷酰基； Ｙ是一个Ｄ型或Ｌ型的脯氨酸，脱氢的脯氨酸，或羟基－脯氨酸； Ｚ是一个Ｄ型或Ｌ型的一个氨基酸，该氨基酸选自丝氨酸，苏氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，天门冬酰胺，β－天冬氨酸，缬氨酸或异亮氨酸；和 Ｒ↑［１］是一个选自具有１至６个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，它可任选由一芳基或取代芳基或３－７碳原子的环亚甲基所取代，取代芳基上的取代基或为卤素，或为具有１至６个碳原子的烷基或链烯基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请主要涉及在免疫和中枢神经系统治疗中有用的肽类的领域，更具体地说是涉及在生物学上有活性的新的肽类。
技术介绍
免疫调节蛋白胸腺生成素已从牛和人的胸腺中分离到。另外，模仿胸腺生成素的生物活性的小肽已化学合成。请见，例如，美国专利4,505,853和相应的欧洲(EP)申请号146,266。有关这样的蛋白和合成的肽现在已经发表有大批文章和专利。美国专利4,190,646号公开了五肽胸腺生成素是胸腺生成素的活性部位并具有精-赖-天冬-缬-酪序列SEQ ID NO1，以及在这个五肽的氨基末端/或羧基末端被各种基团取代的肽组合物。已知胸腺生成素是调节胆碱能的神经肌肉传递的。胸腺生成素，及胸腺生成素受体(TPR)存在于大脑之内，所以胸腺生成素几乎一定涉及到脑的功能。最近，胸腺生成素已被确定为一种紧张一诱导的改变的拮抗剂，显示紧张-保护的活性。在此领域中仍然需要另外一种作为诊断试剂用的肽，和/或作为治疗剂用的肽，以便在人类和其他哺乳动物中治疗包括那些与年龄和各种身体条件有关的在内的免疫系统的机能不良，以及治疗中枢神经系统功能紊乱用的肽。专利技术概要本专利技术提供了新的三肽类，它在生物学上是有活性的，在论断学上是有用的并具有治疗免疫紊乱和中枢神经系统紊乱的用途。这些肽类特别稳定并易被吸收，因此通过口服途径用药仍是有效的。因此，本专利技术一方面提供新的R-X-Y-Z-R1通式的肽类，式中R，X，Y，Z和R1在下面详细叙述中加以限定。这些肽类具有调节免疫和/或中枢神经系统的用途。本专利技术另一方面提供通过液相合成，固相合成或酶合成制备上述的肽的方法。本专利技术还有一方面提供了药剂的组合物，该组合物包括一种或多种上述已鉴定的肽，连同一种在药剂上可接受的载体。本专利技术的另一方面，提供了对涉及免疫系统的各种混乱和缺失的治疗方法，特别是由于衰老引起的胸腺逐渐萎缩。本专利技术还提供对中枢神经系统的紊乱，包括精神病学的紊乱，例如焦虑症和抑郁症的治疗方法以及对慢性感染，免疫缺陷和紧张的治疗方法。这些方法包括对患者施用有效剂量的本专利技术的一种药剂组合物。本专利技术的优点和其他方面公开在包含本专利技术的优选实施方案的实施例详细描述中。附图简述附图说明图1.是一张说明在大鼠(Y坐标)中胰岛素一诱导的低血糖对血浆中促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度(pg/ml)的影响图。X坐标是表示腹膜内施用胰岛素的剂量(IU/kg)。图2.是一张说明本专利技术的一个肽乙酰基-精-脯-天冬-NH-异丁基对胰岛素-诱导的ACTH分泌的影响图，特别将口服剂量(圆圈表示)对皮下注射剂量(三角形表示)作为比较。Y坐标是在血浆中胰岛素诱导的ACTH(pg/ml)，X坐标是肽的剂量(mg/kg)。图3.是一张说明服用乙酰基-精-脯-天冬-NH-异丁酰胺(IRI695)的大鼠以在例11中所叙述的焦虑症的兴奋的阳性迷宫(Elevated Plus Maze)试验作可评定标准，对群居性紧张而生的行动反应下降图。Y坐标是面对张开臂度过时间的百分率，X坐标是在有与没有紧张和有与没有肽的预处理条件下的各组受试大鼠。图4.像所报告的那样，在大鼠中(每个时间点N＝4只大鼠)经过一次单一的口服药物后，以肽的血浆中平均(±S.D)浓度描绘乙酰基-精-脯-天冬-异丁酰胺在大鼠中的药物动力学图。Y坐标是肽以ng/ml所表示的浓度，X坐标是经过一剂后以分钟所表示的时间。所报告的剂量是5mg/kg(空的圆圈)，50mg/kg(空的三角形)和300mg/kg(空的正方形)。专利技术的详述本专利技术提供了一种通式为R-X-Y-Z-NHR1的肽。式中R是H，一个较低级的烷基，或一个较低级链烯基。X是L型或D型的精氨酸(Arg)或脱氨基精氨酸。Y是一种D型或L型脯氨酸，脱氢脯氨酸或羟基脯氨酸。Z是一个D型或L型的一个氨基酸，这一个氨基酸选自丝氨酸，苏氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，β-天冬氨酸，缬氨酸，异亮氨酸；以及R1是一个选自具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，它可任选由一芳基或取代芳基或3-7碳原子的环亚甲基所取代，取代芳基上的取代基或为卤素，或为具有1至6个碳原子的烷基或链烯基。令人惊奇的是，专利技术者们已发现这些含有代替的酰胺基团的三肽其性能表现类似于4个或5个长的胸腺生成素肽类似物。因此，本专利技术的三肽类能够调节和影响哺乳动物的免疫系统。他们也可能调节中枢神经系统。特别优选的是下列的肽类乙酰基-精-脯-天冬-异丁酰胺乙酰基-精-脯-苏-异丁酰胺乙酰基-精-脯-丝-异丁酰胺乙酰基-精-脯-缬-异丁酰胺己酰-精-脯-天冬-异丁酰胺精-脯-天冬-甲酰胺精-脯-谷-异丙酰胺乙酰基-精-脯-天冬-甲酰胺乙酰基-精-脯-天冬-异丙酰胺乙酰基-精-脯-天冬-苯乙基酰胺甲酰基-精-脯-天冬-甲酰胺己酰-精-脯-天冬-甲酰胺，以及脱氨-精-脯-天冬-异丁酰胺贯穿这个公开内容，组成肽的氨基酸和在他们的制备中所用的一定材料都为方便用缩写而被认知。氨基酸大多以三个字母缩写已为大家所熟知。这里要规定的是，一个较低级烷基被规定为一个具有1到10个碳原子(C1-C10)的烷基，也就是一个通式为CnH2n+1的化合物，式中n为1到10之间的整数。类似地，一个较低级链烯基这里被规定为一个具有1到10个碳原子之间的链烯基，也就是通式为 的化合物，式中n是0到9之间的整数。本专利技术的肽类一般可用下面已知的技术制备。合适的话，本专利技术的多肽的合成产物也可以按照Merrifield在J.A.C.S，852149-2154(1963)中所叙述的固相合成法制备。这个技术是众所了解的并且也是一个肽类制备的普通方法。固相合成法包括把保护完全的氨基酸逐步加入到以共价键与固体树脂颗粒相联结的一个增长的肽链上。采用这种方法，试剂和副产物可用过滤法除掉，因此，消除了纯化中间产物的必需性。这个方法的总的概念是依据链的第一个氨基酸以共价键与一个固体多聚物的联结而来的。接着把保护完全的氨基酸加入，一次加一个(逐步策略)或以一个组加入(片段策略)，直到期望的序列被安装好。最后，有保护的肽从固体树脂支持体上脱下，并把保护基团除去。所述氨基酸可与任何合适的多聚体如一个树脂连接起来。但树脂必须含有一个功能基团，以使第一个保护完全的氨基酸能与此功能基团通过一个共价键牢固地联结。适用于这个目的有各种多聚物，例如纤维素，聚乙烯醇，聚甲基异丁烯酸和聚苯乙烯。适用的树脂能从商业上得到，并为本领域中那些技术人员所熟知。可用于这样合成中的合适保护基团包括叔-丁基氧碳酰(Boc)，苯甲基(Bzl)，叔-戊基氧碳酰(Aoc)，甲苯磺酰基(Tos)，磷(位)-溴苯甲氧碳酰(Brz)，2，6-二氧苄(BzlCl2)，和苯甲氧碳酰(Z或CBZ)。另外的保护基在上面引用的Merrifield，以及在J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，plenum出版社，纽约，1973，被认知。这些问题的二方面文本在这里都被编入参考文献中。本专利技术的肽制备的一般方法包括开始时把保护完全的羧基末端的氨基酸连接到树脂上。连接以后，过滤树脂，清洗并把在羧基末端的氨基酸的α-氨基上的保护基(最好是叔丁基氧碳酰)除去。这个保护基的除去必须发生，当然，不能使氨基酸与树脂间的链断裂。把第二个氨基，必要时，把侧链被保护的氨基酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·戈斯坦，P·森巴加默思，J·I·柯尼格，
申请(专利权)人：免疫生物学研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：
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