肉毒神经毒素在治疗流涎中的改进的用途制造技术

本发明专利技术涉及肉毒神经毒素在治疗流涎或与唾液产生增多有关的疾病或病状中的改进的用途。具体地是公开肉毒神经毒素，所述肉毒神经毒素以介于1.45:1与1.7:1之间的剂量比率施用到腮腺和颌下腺中。

Improved use of botulinum neurotoxin in the treatment of salivation

The invention relates to an improved use of botulinum neurotoxin in the treatment of salivation or diseases or symptoms related to the increase of saliva production. Specifically, a botulinum neurotoxin is disclosed, which is applied to the parotid and submandibular glands at a dose ratio between 1.45:1 and 1.7:1.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肉毒神经毒素在治疗流涎中的改进的用途
本专利技术涉及肉毒神经毒素在治疗与流涎或唾液产生增多相关的疾病或病状中的改进的用途。具体地是公开的肉毒神经毒素，所述肉毒神经毒素以介于1.45:1与1.7:1之间的剂量比率施用到腮腺和颌下腺中。
技术介绍
流口水通常表现为各种各样的临床病状，所述临床病状导致唾液溢出唇缘(称为前路流口水)或无意中溢出咽部、不自觉地进入声门和气管(称为后路流口水)的症状。由于前路流口水主要是患者在社会交往方面的问题，后路流口水还可能引起咳嗽反射完整的受试者咳嗽和刺激或无意识受试者无声地渴望咳嗽和刺激。根据临床病状、使用国家、医学专业，术语流口水经常用于医学术语流涎、多涎或涎产生过多(ptyalism)的非专业语言。根据定义，流涎是“唾液过度溢出唇缘”，多涎是“唾液过量产生”，涎产生过多是“孕妇多涎”。这些术语和定义在其不清楚的原因以及潜在病状和问题的病理机制方面不一致地使用。流涎的原因可以是各种各样的并且通常涉及唾液过量产生或唾液管理或消除解剖结构或生理功能的表现不佳。当然，那些因素的组合使得不可能明确区分原因，因此如上所列的症状诊断的描述语的使用相互矛盾。在某些情况下，只有唾液腺和唾液管、嘴唇、口腔和牙齿的解剖学畸形(malformations)和畸形(deformities)(唇闭合缺陷、牙齿咬合不正)导致口腔与外部世界之间的局部旁路，从而使得产生的唾液不受控制地流出。畸形、狭窄、疤痕、瘘管和旁路可以作为口腔癌或头颈癌的永久性后果、损伤以及其外科手术并发症发生。智力残疾患者可能会永久性张嘴，从而在有或没有畸形的情况下产生相同的效果。感觉运动能力降低、口腔神经肌肉控制无效、保护反射降低、吞咽肌肉运动能力低下、吞咽频率降低或吞咽无效或吞咽困难似乎是患有选自例如以下的神经系统病状的患者先天性流涎的最常见原因：帕金森病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、脑瘫、中风、创伤性脑损伤(TBI)、氯氮平诱导的多涎、瑞特综合征(Rettsyndrome)、安格曼综合征(Angelmansyndrome)、癫痫性脑病和脑肿瘤、全咽切除术(totalpharyngolaryngectomy)、环状软骨上喉切除术(supracricoidlaryngectomy)和声门上喉切除术、痴呆、或智力残疾或任何其它引起流涎或多涎的原因。如果由于吞咽的运动控制受到扰乱而不经常吞咽，则产生的未受刺激或刺激的唾液被汇集在口腔中。不受控制的张嘴和头部的顺行姿势促进汇集的唾液溢出患者的唇缘。唾液产生也可以通过刺激性因素永久性增加，例如大量龋齿或牙垢、唾液腺肥大、胃食管反流或通过药物或毒素诱导的作为副作用的多涎(例如氯氮平、苯二氮卓类药物、抗精神病药物)，从而引起唾液腺中的唾液核或神经末梢永久性活化。可以在一定程度上以其它方式控制健康个体的唾液过量产生。在患有唾液管理障碍的患者中，控制口腔中汇集的唾液或吞咽过量产生的量的唾液的能力的上限阈值较低，因此更具挑战性。吞咽问题的治疗选择集中在康复措施(吞咽训练、口腔运动控制训练)上，然而频繁吞咽的无意识机制很难在患有如帕金森病或ALS等进行性神经疾病的患者中进行训练和发展。因此，流涎的治疗通常集中在减少唾液产生。最早的方法使用熟知的抗胆碱能药物(例如，阿托品、异丙托溴铵、东莨菪碱、格隆溴铵、托吡卡胺)，其对毒蕈碱胆碱能神经起抑制作用，所述毒蕈碱胆碱能神经控制口腔中和周围的唾液腺产生的唾液量。还测试了抗胆碱能药的几种其它衍生物，并在此适应症中使用说明书标明以外的用途。最近，美国和欧盟仅批准格隆溴铵用于治疗儿童流口水。另一种治疗替代物是肉毒毒素，所述肉毒毒素通过肌肉内注射施用到患者以减少经过治疗的肌肉的肌肉紧张和痉挛、或多汗症。在此类患者中检测到口干是不良药物反应，并且这促使医师直接用肉毒毒素A或B治疗唾液腺，即通过将肉毒毒素A或B腺体内或实质内注射到主要唾液腺腮腺和颌下腺中。梭菌属是厌氧菌革兰氏阳性菌属，属于厚壁菌门。梭菌属由约100种物种组成，其中包含常见的自由生活细菌以及重要的病原体，如肉毒梭菌和破伤风梭菌。两种物种分别产生神经毒素、肉毒毒素和破伤风毒素。这些神经毒素是神经细胞的钙依赖性神经递质分泌的有效抑制剂，并且是人类已知的最强毒素之一。人体内的致死剂量介于每千克体重0.1ng与1ng之间。通过受污染的食物口服摄入肉毒毒素或在伤口中产生肉毒毒素可能引起肉毒中毒，其特征在于各种肌肉麻痹。呼吸肌麻痹可能导致受影响的个体死亡。虽然肉毒神经毒素(BoNT)和破伤风神经毒素(TeNT)通过类似的初始生理作用机制起作用，从而抑制神经递质从受影响的神经元的轴突释放到突触中，但它们的临床反应不同。虽然肉毒神经毒素作用在周围神经系统中的肌肉神经结点和其它胆碱能突触处，从而抑制神经递质乙酰胆碱的释放并且由此引起弛缓性麻痹，但是转录到中枢神经元上的破伤风神经毒素主要作用于中枢神经系统，从而通过降解蛋白质突触小泡素来阻止抑制性神经递质GABA(γ-氨基丁酸)和甘氨酸的释放。随后脊髓运动神经元的过度活动引起激动剂和拮抗剂肌肉组织普遍收缩，这称为强直性痉挛(刚性麻痹)。虽然破伤风神经毒素以一种免疫学上不同的类型存在，但已知肉毒神经毒素发生在七种不同的免疫原性血清型(称为BoNT/A到BoNT/H，其具有另外的亚型)中。大多数肉毒梭菌菌株产生一种神经毒素，但还描述了产生多种神经毒素的菌株。肉毒神经毒素和破伤风神经毒素具有高度同源的氨基酸序列并且示出类似的结构域结构。它们的生物活性形式包括两条通过二硫键连接的肽链，一条约50kDa的轻链和一条约100kDa的重链。不同梭菌神经毒素之间长度不同的接头或环区位于形成二硫键的两个半胱氨酸残基之间。所述环区被未知的梭菌内切蛋白酶蛋白水解切割，以获得生物活性神经毒素。TeNT和BoNT中毒的分子机制似乎也是类似的：进入靶神经元是通过将重链的C端部分与特异性细胞表面受体结合来介导的；然后神经毒素被受体介导的内吞作用吸收。如此形成的内体中的低pH然后引发梭菌神经毒素的构象变化，这允许其将自身嵌入内体膜中并通过内体膜转移到细胞质中，其中连接重链和轻链的二硫键被减少。然后，轻链可以选择性地切割所谓的SNARE-蛋白，所述SNARE-蛋白对于神经递质释放到突触间隙中的不同步骤是必需的，例如含神经递质的囊泡与质膜的识别、对接和融合。TeNT、BoNT/B、BoNT/D、BoNT/F和BoNT/G引起突触小泡蛋白或VAMP(囊泡相关膜蛋白)的蛋白水解裂解，BoNT/A和BoNT/E切割质膜相关蛋白SNAP-25，并且BoNT/C1切割整合质膜蛋白合成素和SNAP-25。在肉毒梭菌中，肉毒神经毒素形成为包括神经毒性组分和无毒蛋白的蛋白质复合物。辅助蛋白质嵌入神经毒性组分，从而在不增加任何毒性作用的情况下保护其免受胃肠道中消化酶的降解。因此，大多数血清型的肉毒神经毒素具有口服毒性。例如450kDa或900kDa的复合物可从肉毒梭菌培养物中获得。近年来，肉毒神经毒素已被用作治疗剂，例如用于治疗肌张力障碍和痉挛，并且还用于化妆品应用中，如细纹治疗。包括肉毒神经毒素复合物的制剂是市售的，例如从易普森公司(IpsenLtd)索斯神经科学有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗与流涎或唾液产生增多相关的疾病或病状的肉毒神经毒素，其中所述肉毒神经毒素通过注射到腮腺和颌下腺中施用，并且其中施用到所述腮腺中的每一个和所述颌下腺中的每一个中的肉毒神经毒素的剂量之间的比率介于1.45:1与1.7:1之间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.24 EP 17162719.31.一种用于治疗与流涎或唾液产生增多相关的疾病或病状的肉毒神经毒素，其中所述肉毒神经毒素通过注射到腮腺和颌下腺中施用，并且其中施用到所述腮腺中的每一个和所述颌下腺中的每一个中的肉毒神经毒素的剂量之间的比率介于1.45:1与1.7:1之间。2.根据权利要求1所述的供使用的肉毒神经毒素，其中施用到腮腺和颌下腺中的所述肉毒神经毒素的总剂量介于70U与110U之间。3.根据权利要求1或2中任一项所述的供使用的肉毒神经毒素，其中所述肉毒神经毒素在肉毒神经毒素浓度介于45U/mL与55U/mL之间的范围内的水性组合物中施用。4.根据权利要求1到3中任一项所述的供使用的肉毒神经毒素，其中所述肉毒神经毒素以每一个注射部位0.3到0.5mL施用到所述颌下腺中并且以每一个注射部位0.5到0.7mL施用到所述腮腺中。5.根据权利要求1到4中任一项所述的供使用的肉毒神经毒素，其中所述肉毒神经毒素注射到每一个颌下腺的一个部位中和/或注射到每一个腮腺的一个部位中。6.根据权利要求1到5中任一项所述的供使用的肉毒神经毒素，其中通过使用超声引导或不使用超声引导将所述肉毒神经毒素注射到腮腺和颌下腺中。7.根据权利要求1到6中任一项所述的供使用的肉毒神经毒素，其中以至少两个连续的治疗周期，优选地以至少2个、至少3个或至少4个治疗周期将所述肉毒神经毒素施用到腮腺和颌下腺中。8.根据权利要求7所述的供使用的肉毒神经毒素，其中将所述肉毒神经毒素施用到腮腺和颌下腺中的两个连续治疗周期之间存在时间间隔，其中所述时间间隔介于10周与20周之间或介于12周与20周之间，具体地介于14周与18周之间，更具体地15周、16周或17周。9.根据权利要求1到8中任一项所述的供使用的肉毒神经毒素，其中所述肉毒神经毒素...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·西科斯，I·普莱特，M·阿尔图斯，M·克鲁尔，N·韦格纳，
申请(专利权)人：梅尔兹制药公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE