修饰透明质酸、其制造方法以及其用途技术

本发明专利技术总体上涉及一种修饰透明质酸(HA)与其制造方法，尤其涉及一种将缩水甘油接枝至HA而制备的(聚)甘油修饰的HA衍生物。本发明专利技术还涉及所述HA衍生物的用途，其制备皮肤填充物的组合物，一种包括交联的HA以及所述(聚)甘油修饰的HA衍生物的水凝胶，和一种制备这一水凝胶的方法。此外，本发明专利技术还涉及所述水凝胶作为美容和/或美观用的产品，特别是作为组织填充、取代和/或增量用的皮肤填充物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰透明质酸、其制造方法以及其用途
本专利技术涉及一种修饰透明质酸(HA)以及其制造方法，特别是一种将缩水甘油接枝至HA而制备的(聚)甘油修饰的HA衍生物。本专利技术亦关于HA衍生物的用途，其制备皮肤填充物的组合物(dermalfillercomposition)，一种包括交联的HA以及(聚)甘油修饰的HA衍生物的水凝胶，以及一种制备所述水凝胶的方法。此外，本专利技术还涉及所述水凝胶作为美容和/或美观用的产品，特别是作为组织填充、取代和/或增量(augmenting)用的皮肤填充物的用途。
技术介绍
透明质酸(Hyaluronicacid，HA)为一种天然存在、非免疫原性的糖胺聚醣(glycosaminoglycan)，由N-乙酰基-D-葡萄糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)和D-葡萄醣醛酸(D-glucuronicacid)连接的重复单元([α-1,4-D-葡萄醣醛酸-β-1,3-N-乙酰基-D-葡萄糖胺]n)所构成。由于其具有高持水能力(water-bindingcapacity)和独特粘弹性(viscoelasticproperties)，HA会用于许多应用中，如用于药物递送和组织工程、用于治疗中(例如作为关节炎中关节液的补充或作为伤口越合的促进剂)以及美容用途中。近年来，HA已经越来越多地用于皮肤填充物，因为其会提供以前只能通过手术实现的美观上的改进，并且可以较低成本和较方便安全的方式来完成。如今，HA为欧洲和美国使用最广泛的可降解的皮肤填充材料(degradabledermalfillermaterial)。由于HA会被身体快速降解和再吸收，所以HA通常会交联而使体内停留时间(invivoresidencetime)增加至约6至18个月。交联可经由许多方式进行，包括二环氧基、碳二亚胺介导的、醛和二乙烯基砜交联，其中1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butanedioldiglycidylether，BDDE)为“黄金标准”。基于交联HA的皮肤填充物可用于恢复面部体积、创造年轻的面部轮廓、增加唇部和脸颊的体积、填充褶皱和皱纹、平滑并且减少细纹、皱纹和褶皱(例如法令纹(nasolabialfold)、皱眉纹(glabellarline)、木偶纹(marionetteline)和口部连合)的出现等。美容/美观处理在非手术设置中进行，并且随着时间的推移，其作用随着身体吸收透明质酸而消退。在所属领域中进一步已知的是，取决于其特定用途而可用许多不同的方式修饰HA去改变基于HA的填充物的机械和/或化学特性。化学修饰(chemicalmodification)还可用于制备能够在体内聚合(vivopolymerization)的HA衍生物，所述衍生物例如自发性地生成或在如UV光或热的外部触发剂(externaltrigger)存在下生成。可经修饰的HA的三个官能团为伯羟基和仲羟基、葡萄醣醛酸碳酸基和N-乙酰基(之后脱氨)。与特性(例如高粘度对低粘度，或单相/内聚对双相/颗粒)主要受HA量和交联度所控制的常规BDDE交联HA凝胶相比，HA的化学修饰可扩展并且改进其物理特性，从而产生新的自由度。专利US2010/0035838A1公开一种组合的交联的方法，其中HA在BDDE交联剂和作为遮蔽剂的缩水甘油的存在下反应，以制备在生理条件下具有抗酶促降解(enzymaticdegradation)性的交联HA凝胶。由于两种环氧化物化合物(即BDDE和缩水甘油)在交联过程期间存在，因此所述过程会导致不确定的聚合物网络。专利WO2014/152632A1描述一种基于HA的组合物，适用作亲水性医疗装置的涂层。所述组合物为HA和经修饰的缩水甘油氨基甲酸酯(GC)的环氧化物结构的反应产物。专利JP5022618B2公开一种羟烷基化HA，具有如下化学通式：其中R1至R6为氢或是醚键结的羟烷基，其限制条件为并非全部的R1至R6均为氢，R7为氢或碱金属，并且n为1-10,000的整数，其中羟烷基优选为2-羟基丙基(2-hydroxypropylgroup)、2-羟基丁基(2-hydroxybutylgroup)和2,3-二羟基丙基(2,3-dihydroxypropylgroup)中的一个或多个。羟烷基化HA具有皮肤保湿效果，并且用作，例如美容霜的表面调配物和保湿霜的保湿剂(humectant)。再者此外，已提出通过并入各种物质，如可发挥皮肤健康的促进作用的维生素、多元醇、矿物盐等，而赋予皮肤填充物另外的益处。例如，专利US2012/0108674A1描述了一种具有特定的流变学特性的无菌交联HA水凝胶，其允许在一段长时间内延迟释放甘油。然而，对于延长甘油的连续释放，仍有改进的空间。虽然目前已有多种具不同物理和化学特征的皮肤填充物可供取得，但具有改进特性的新型皮肤填充物仍然持续受到关注。理想的皮肤填充物应该为耐受性良好的，具有越少的副作用越好，并且可提供合理的长效持久性(寿命)、有效的丰盈能力(effectivevolumizingcapacity)和易于注射性。另外，期望皮肤填充物提供另外的益处，如可掺入局部麻醉剂以改进患者的舒适度，或掺入维生素、多元醇、矿物盐等。基于HA的皮肤填充物提供多种这些期望特性。HA不具有抗原性(antigenicity)，表现出优异的耐受性，并且当交联时具有良好的抬升能力(liftingcapacity)以及可稳定地留在体内较长时间段。然而，基于HA的凝胶往往难以注射，因为经由细针注射HA皮肤填充物所需的挤出力(extrusionforce)过高。因此，灭菌前，通常要将润滑相(lubricationphase)，例如自由的(未交联的)HA与交联的HA相混合，以降低挤出力。此外，HA填充物并非总具有特性上所需的最优平衡，例如对给定应用中的寿命、抬升能力和易于注射性的最优平衡。此外，合并(掺入)其它物质可能会劣化皮肤填充物凝胶产物的物理/化学特征，和/或可能提供非所期望的效果或只提供短暂作用。专利技术目的鉴于上述，本专利技术的目的为提供一种改进的皮肤填充物，其不仅可呈现长期的体内持久性(long-lastinginvivopersistence)和高度的抬升能力，还可提供易于注射性和另外益处。
技术实现思路
上述目的经由提供一种甘油修饰的透明质酸衍生物(glycerol-modifiedHAderivative)以及其在皮肤填充物的组合物的用途而达成，所述组合物包括交联HA和甘油修饰的未交联的HA作为“经修饰的润滑相(modifiedlubricationphase)”。这一新型的基于HA的皮肤填充物(HA-baseddermalfiller)提供了良好的寿命和改进的流变性质，而产生可增加体积的优异能力，同时仍然易于注射。此外，所述基于HA的皮肤填充物提供了可缓慢并且连续释放甘油分子的另外益处，致使甘油可以长期的补充皮肤。根据第一方面，本专利技术提供一种甘油修饰的HA衍生物或其盐类，HA的所有或部分的N-乙酰基-D-葡糖胺单元(N-acetyl-D-glucosamineunit)的C6碳原子上的至少伯羟基(primaryhydroxylgroup)被改性成醚键结的含甘油部分(ether-bondedgl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甘油修饰的透明质酸(HA)衍生物或其盐类，HA的所有或部分的N‑乙酰基‑D‑葡糖胺单元(N‑acetyl‑D‑glucosamine unit)的C6碳原子上的至少伯羟基(primary hydroxyl group)被改性成醚键结的含甘油部分(ether‑bonded glycerol‑containing moiety)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.24 EP 16000715.91.一种甘油修饰的透明质酸(HA)衍生物或其盐类，HA的所有或部分的N-乙酰基-D-葡糖胺单元(N-acetyl-D-glucosamineunit)的C6碳原子上的至少伯羟基(primaryhydroxylgroup)被改性成醚键结的含甘油部分(ether-bondedglycerol-containingmoiety)。2.根据权利要求1的所述的HA衍生物，其中经由醚键而键结于所述HA的所述C6碳原子的所述含甘油部分为单一甘油残基或二个或更多个多醚键结的甘油残基的聚甘油结构，优选呈树枝状超支化聚甘油结构(dendrimetrichyperbranchedpolyglycerolstructure)形式。3.根据权利要求1或2的所述的HA衍生物，其中所述HA衍生物为HA或其盐类，其平均分子量为1.0×104Da到4.0×106Da，和/或其中所述含甘油部分连接于HA的N-乙酰基-D-葡糖胺单元的所述C6碳原子的量使得，所述衍生物每100个HA的重复二糖单位(per100repeatingdisaccharideunitoftheHA)包括1到100，特别是5到50个所述含甘油部分。4.一种根据权利要求1至3中任一项中所定义的透明质酸(HA)衍生物或其盐类的制造方法，所述方法包括如下步骤：(a)将HA溶解在碱性水溶液中以获得溶解的HA，(b)将缩水甘油添加至步骤(a)的所述溶解的HA，(c)使缩水甘油和HA反应得到甘油修饰的HA衍生物，以及，(d)分离出所述甘油修饰的HA衍生物。5.根据权利要求4的所述的方法，其中步骤(d)包括以下子步骤：(d1)中和由步骤(c)所得到的包括所述甘油修饰的HA衍生物的反应混合物，和(d2)从中和的所述反应混合物分离出所述甘油修饰的HA衍生物，以得到纯化形式的所述甘油修饰的HA衍生物或其盐类。6.一种透明质酸(HA)衍生物或其盐类，其以根据权利要求5的所述的方法制得。7.一种根据权利要求1至3和6中任一项中所定义的透明质酸(HA)衍生物或其盐类制备皮肤填充物的组合物(dermalfillercomposition)的用途。8.一种皮肤填充物的组合物，其包括交联的透明质酸(HA)或其盐类以及根据权利要求1至3和6中任一项中所定义的HA衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·克劳斯，A·林克，F·维伦，
申请(专利权)人：梅尔兹制药公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE