1H-吡咯-2,5-二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法技术

本公开涉及1H‑吡咯‑2,5‑二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法，包括诱导所述干/祖细胞增殖而同时在子代细胞中维持分化成组织细胞的能力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1H-吡咯-2,5-二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法相关的专利申请本申请要求于2017年4月11日提交的美国申请No.62/484,282和2016年12月30日提交的美国申请No.62/441,060的优先权，它们中的每一篇通过引用整体并入。
本公开涉及1H-吡咯-2,5-二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法，包括诱导所述干/祖细胞增殖而同时在子代细胞中维持分化成组织细胞的能力。
技术介绍
干细胞在体内展现出惊人的产生多种细胞类型的能力。除了胚胎干细胞外，组织特异性的干细胞在发育期间以及在成人的体内稳态和损伤修复中发挥关键作用。干细胞通过增殖而自我更新，以及通过分化而产生组织特异性的细胞类型。不同干细胞的特性随组织不同而变化，并且由其固有的遗传状态和表观遗传状态决定。但是，不同干细胞在自我更新和分化之间的平衡都受到严格控制。失控的自我更新可能导致干细胞的过度生长，并可能导致肿瘤形成，而失控的分化可能耗尽干细胞库，从而导致维持组织体内稳态的能力受损。因而，干细胞持续地感知它们的环境并适当地以增殖、分化或细胞凋亡做出应答。通过控制干细胞增殖和分化的时机和程度来驱动再生将是合乎需要的。用随时间推移被清除的小分子来控制增殖，将允许控制干细胞增殖和分化的时机和程度。值得注意的是，来自不同组织的组织干细胞共享有限数量的调节其自我更新和分化的信号传递途径，但是以非常依赖于环境的方式。这些途径中的一些是Wnt和GSK3途径。Lgr5在多种组织中表达，并且已被鉴定为多种组织诸如肠上皮(Barker等人，2007年)、肾、毛囊和胃(Barker等人，2010年；Haegebarth和Clevers，2009年)中的成体干细胞的生物标志物。例如，在2011年首次公开了哺乳动物内耳毛细胞源自LGR5+细胞(Chai等人，2011年；Shi等人，2012年)。Lgr5是Wnt/β-连环蛋白途径的已知组分，其已经被证实在分化、增殖和诱导干细胞特征中起主要作用(Barker等人，2007年)。内耳毛细胞的永久性损伤会导致感音神经性听觉丧失，从而在大比例的人群中造成交流困难。毛细胞是转换听觉刺激的感受细胞。受损的毛细胞的再生为目前除了假体装置以外再无其它疗法的病症的治疗提供了途径。尽管毛细胞在哺乳动物耳蜗中不会再生，但是在低等脊椎动物中的新毛细胞由环绕毛细胞的上皮细胞(被称作支持细胞)产生。先前的工作已经聚焦于通过导致毛细胞形成的基因的活化或强制表达而使支持细胞转分化为毛细胞，特别聚焦于增强Atoh1的表达的机制(Bermingham等人，1999年；Zheng和Gao，2000年；Izumikawa等人，2005年；Mizutari等人，2013年)。令人感兴趣的是，已经证实用Atoh1载体转导的细胞会获得前庭表型(Kawamoto等人，2003；Huang等人，2009；Yang等人，2012、2013)，并且缺乏完整的发育。如提及的，已经证实通过基因插入而上调Atoh1会产生非耳蜗细胞类型，其行为方式在天然耳蜗中未发现。另外，这些方法会增加毛细胞数目，但减少支持细胞数目。由于已知支持细胞具有专门作用(Ramirez-Camancho2006；Dale和Jagger2010)，这些细胞的损失将对适当的耳蜗功能带来问题。因而，对能够在损伤后保持/促进现有细胞的功能的新化合物仍然存在长期感觉到的需求。
技术实现思路
本公开提供了式(I)化合物，以及其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：Q1是CH或N；Q2是C或N；Q3是C或N；其中Q1、Q2和Q3中的至少一者是N；R1选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R1a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R1a是C1-C4烷基；R2选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHC(O)R2a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R2a是C1-C4烷基；R3选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R3a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R3a是C1-C4烷基；Ar选自-Z-W-X-Y-是-C(RZ)2-C(RW)2-N(RX)-C(RY)2-、-C(RZ)2-C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-或C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-；每个RZ独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RZ基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；每个RW独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RW基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；或者RZ和RW与它们连接的碳合在一起形成C3-C6环烷基；RX选自-CORX1、-SO2RX1、杂芳基和-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)，并且其中所述-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)在所述C1-C4亚烷基上任选用1至4个卤基取代；其中RX1是杂环基，其中所述杂环基任选用1至12个独立选自以下的取代基取代：氘、卤基、-[C(RX1a)2]p-CN、-CF3、C1-C4烷基、-(CH2)p-OH、-[C(RX1a)2]p-OH、-[C(RX1a)2]p-O-C1-C4烷基、-NHCOC1-C4烷基、-CONHC1-C4烷基、-COH、-CO2H、-[C(RX1a)2]p-COO-C1-C4烷基、-(CH2)p-NH2、-[C(RX1a)2]p-NH2、-[C(RX1a)2]p-NH-C1-C4烷基、-[C(RX1a)2]p-N-(C1-C4烷基)2；其中p是0、1、2或3；其中每个RX1a独立地选自氢、氘、卤基、-CF3和C1-C4烷基，或者两个RX1a基团一起形成C3-C6环烷基；或者RX1为N(RX2)2，其中RX2独立地选自氢、烷基、取代的烷基，其中所述烷基取代可以是卤基、杂环和取代的杂环；每个RY独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RY基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；并且m是0、1或2。在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下特征中的一者或多者：a)前提条件是所述化合物不是b)前提条件是当Ar是并且是时，则RX1不是也不是本公开提供了式(Ia)化合物：以及其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：Q1是CH或N；Q2是C或N；Q3是C或N；其中Q1、Q2和Q3中的至少一者是N；R1选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R3a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R1a是C1-C4烷基；R2选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.30 US 62/441060;2017.04.11 US 62/4842821.一种式(I)化合物：或者其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：Q1是CH或N；Q2是C或N；Q3是C或N；其中Q1、Q2和Q3中的至少一者是N；R1选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R1a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R1a是C1-C4烷基；R2选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHC(O)R2a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R2a是C1-C4烷基；R3选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R3a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R3a是C1-C4烷基；Ar选自-Z-W-X-Y-是-C(RZ)2-C(RW)2-N(RX)-C(RY)2-、-C(RZ)2-C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-或C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-；每个RZ独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RZ基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；每个RW独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RW基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；或者RZ和RW与它们连接的碳原子合在一起形成C3-C6环烷基；RX选自-CORX1、-SO2RX1、杂芳基和-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)，并且其中所述-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)在所述C1-C4亚烷基上任选用1至4个卤基取代；其中RX1是杂环基，其中所述杂环基任选用1至12个独立选自以下的取代基取代：氘、卤基、-[C(RX1a)2]p-CN、-CF3、C1-C4烷基、-(CH2)p-OH、-[C(RX1a)2]p-OH、-[C(RX1a)2]p-O-C1-C4烷基、-NHCOC1-C4烷基、-CONHC1-C4烷基、-COH、-CO2H、-[C(RX1a)2]p-COO-C1-C4烷基、-(CH2)p-NH2、-[C(RX1a)2]p-NH2、-[C(RX1a)2]p-NH-C1-C4烷基、-[C(RX1a)2]p-N-(C1-C4烷基)2；其中p是0、1、2或3；其中每个RX1a独立地选自氢、氘、卤基、-CF3和C1-C4烷基，或者两个RX1a基团一起形成C3-C6环烷基；或者RX1是N(RX2)2，其中RX2独立地选自氢、烷基、取代的烷基，其中所述烷基取代可以是卤基、杂环和取代的杂环；每个RY独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RY基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；并且m是0、1或2；前提条件是所述化合物不是2.根据权利要求1所述的化合物，其中RX是-CORX1。3.根据权利要求2所述的化合物，其中RX1是哌啶、2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，它们每一者任选用1至12个独立选自以下的取代基取代：氘、卤基、C1-C4烷基、-[C(RX1a)2]p-OH、-(CH2)p-NMe2、-(CH2)p-NHMe、-(CH2)p-NH2；其中p是0、1、2或3。4.根据权利要求3所述的化合物，其中RX1是哌啶，任选用1至6个卤基取代基取代。5.根据权利要求4所述的化合物，所述哌啶任选用-[C(RX1a)2]p-OH、-(CH2)p-NMe2取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中RX是杂芳基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述杂芳基是单环的或双环的。8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述杂芳基含有1至3个氮。9.根据权利要求1所述的化合物，其中RX是-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)在所述C1-C4亚烷基上用一个或两个卤素取代。11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。12.一种式(Ia)化合物：或者其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：Q1是CH或N；Q2是C或N；Q3是C或N；其中Q1、Q2和Q3中的至少一者是N；R1选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R3a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R1a是C1-C4烷基；R2选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHC(O)R2a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R2a是C1-C4烷基；R3选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R3a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R3a是C1-C4烷基；Ar选自其中Ar任选用氘、卤基、烷基、烷氧基和CN取代；Q7选自S、O、CH2和NRQ7；其中RQ7是氢或任选取代的C1-C4烷基；-Z-W-X-Y-是-C(RZ)2-C(RW)2-N(RX)-C(RY)2-、-C(RZ)2-C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-或C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-；每个RZ独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RZ基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；每个RW独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RW基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；或者RZ和RW与它们连接的碳原子合在一起形成C3-C6环烷基；RX选自氢、RX1、-CORX1、-SO2RX1、-(C1-C4亚烷基)-RX1，并且其中所述-(C1-C4亚烷基)-RX1任选在所述C1-C4亚烷基上用1至4个卤基取代；其中RX1是C3-C8环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述杂环基任选用1至12个独立选自以下的取代基取代：氘、卤基、-[C(RX1a)2]p-CN、-CF3、C1-C4烷基、-(CH2)p-OH、-[C(RX1a)2]p-OH、-[C(RX1a)2]p-O-C1-C4烷基、-NHCOC1-C4烷基、CONHC1-C4烷基、COH、-CO2H、-[C(RX1a)2]p-COO-C1-C4烷基、-(CH2)p-NH2、-[C(RX1a)2]p-NH2、-[C(RX1a)2]p-NH-C1-C4烷基、-[C(RX1a)2]p-N-(C1-C4烷基)2；其中p是0、1、2或3；其中每个RX1a独立地选自氢、氘、卤基、-CF3和C1-C4烷基，或者两个RX1a基团一起形成C3-C6环烷基；或者RX1是N(RX2)2，其中RX2独立地选自氢、烷基、取代的烷基，其中所述烷基取代可以是卤基、杂环和取代的杂环；每个RY独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RY基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；并且m是0、1或2。13.一种式(Ib)化合物：或者其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：Q1是CH或N；Q2是C或N；Q3是C或N；其中Q1、Q2和Q3中的至少一者是N；并且前提条件是当Q1是CH并且Q3是C时，Q2不是N；R1选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R3a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R1a是C1-C4烷基；R2选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHC(O)R2a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R2a是C1-C4烷基；R3选自氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、-CN、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NHC(O)R3a和-S(O)2NH2；其中所述烷基任选用1至3个独立选自卤基和–OH的取代基取代；并且其中R3a是C1-C4烷基；Ar选自其中Ar任选用氘、卤基、烷基、烷氧基和CN取代；每个Q6独立地选自CRQ6和N；其中CRQ6是氢、卤基、-CN、低级烷基或取代的烷基；Q7选自S、O、CH2和NRQ7；其中RQ7是氢或任选取代的C1-C4烷基；-Z-W-X-Y-是-C(RZ)2-C(RW)2-N(RX)-C(RY)2-、-C(RZ)2-C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-或C(RW)2-CH(RX)-C(RY)2-；每个RZ独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RZ基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；每个RW独立地选自氢、氘、卤基和C1-C4烷基，或者两个RW基团一起形成C3-C6环烷基或氧代基；或者RZ和RW与它们连接的碳合在一...

【专利技术属性】
技术研发人员：C卢斯，B泰特，R曼钱达，W麦克莱恩，
申请(专利权)人：频率治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US