【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过上调JAG-1来生成毛细胞的组合物和方法相关申请本申请要求于2018年8月17日提交的美国专利申请第62/719,218号的优先权,所述美国专利申请的内容通过全文引用的方式并入本文。通过引用并入序列表创建于2019年8月17日的大小为1KB的命名为“FREQ-025_01WOSeqList_ST25.txt”的文本文件的内容通过全文引用的方式特此并入。
本公开涉及包括Jag-1激动剂和Jag-1增效剂的用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖、耳蜗或前庭细胞,特别是Lgr5+细胞的扩增群体的产生的组合物和方法以及治疗听力或平衡障碍的相关方法。另外,本专利技术涉及此类患者的听力功能可以改善的程度。
技术介绍
感音神经性听力损失(SNHL)占所有听力损失的约90%(Li等人,《先进药物输送评论(Adv.DrugDeliv.Rev.)》108,2–12,2017),其中SNHL的主要原因是高龄、耳毒性药物和噪声暴露(Liberman&Kujawa,《听力研究(Hear.Res.)》3 ...
【技术保护点】
1.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法,所述方法包括使所述支持细胞与Jagged-1(Jag-1)激动剂接触,由此与媒剂对照相比,增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖,其中所述Jag-1激动剂不是WNT激动剂或GSK3抑制剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180817 US 62/7192181.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法,所述方法包括使所述支持细胞与Jagged-1(Jag-1)激动剂接触,由此与媒剂对照相比,增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖,其中所述Jag-1激动剂不是WNT激动剂或GSK3抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括使所述耳蜗细胞或所述前庭细胞与Jag-1增效剂或Deltex-1增效剂接触,其中Lgr5+耳蜗细胞与所述Jag-1激动剂、所述Jag-1增效剂和/或所述Deltex-1增效剂以任何顺序或同时接触。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述Jag-1增效剂或所述Deltex-1增效剂不是HDAC抑制剂。
4.根据权利要求2所述的方法,其中所述Jag-1增效剂或所述Deltex-1增效剂不是丙戊酸(VPA)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中:
a)所述Jag-1激动剂增加Deltex-1或Hif-1的表达或活性;
b)所述Jag-1激动剂在不增加Deltex-1或Hif-1的表达的情况下增加除Deltex-1或Hif-1以外的非经典Notch信号传导基因;
c)所述Jag-1激动剂结合所述Jag-1增效剂增加Deltex-1或Hif-1的表达或活性;或者
d)所述Jag-1激动剂结合所述Jag-1增效剂在不增加Deltex-1或Hif-1的表达的情况下增加非经典Notch信号传导基因。
6.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法,所述方法包括使所述支持细胞与Deltex-1激动剂接触,由此与媒剂对照相比,增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖,其中所述Deltex-1激动剂不是WNT激动剂或GSK3抑制剂。
7.根据权利要求6所述的方法,其进一步包括使Lgr5+耳蜗细胞与Jag-1增效剂或Deltex-1增效剂接触,其中Lgr5+耳蜗细胞与所述Jag-1激动剂、所述Jag-1增效剂和/或所述Deltex-1增效剂以任何顺序或同时接触。
8.根据权利要求7所述的方法,其中不是HDAC抑制剂的所述Jag-1增效剂或所述Deltex-1增效剂。
9.根据权利要求7所述的方法,其中不是VPA相关的所述Jag-1增效剂或所述Deltex-1增效剂。
10.根据权利要求7到9中任一项所述的方法,其中:
a.所述Deltex-1激动剂与Jag-1无关地增加非经典Notch信号传导;或者
b.所述Deltex-1激动剂至少部分地通过增加HIF-1来增加非经典Notch信号传导。
11.根据权利要求7或9中任一项所述的方法,其中
a.所述Deltex-1增效剂结合所述Wnt激动剂或所述GSK3抑制剂与Jag-1无关地增加非经典Notch信号传导;或者
b.所述Deltex-1增效剂结合所述Wnt激动剂或所述GSK3抑制剂通过增加Hif-1来增加非经典Notch信号传导。
12.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法,所述方法包括使所述支持细胞与非经典Notch信号传导激动剂接触,由此与媒剂对照相比,增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述非经典Notch信号传导激动剂不是Wnt激动剂或GSK3抑制剂。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其进一步包括使Lgr5+耳蜗细胞与Jag-1增效剂或Deltex-1激动剂接触,其中Lgr5+耳蜗细胞与所述非经典Notch信号传导激动剂、所述Jag-1增效剂和/或所述Deltex-1增效剂以任何顺序或同时接触。
15.根据权利要求12到14中任一项所述的方法,其中非经典Notch信号传导激动剂的特征在于以下中的一个或多个:
a.与媒剂对照相比,使Lgr5+耳蜗细胞中的Jag-1和/或Deltex-1的表达和/或活性增加至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%或200%;
b.与媒剂对照相比,使Lgr5+耳蜗细胞增殖增加至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%或200%;
c.与单独的Wnt激动剂相比,所述非经典Notch信号传导激动剂结合所述Wnt激动剂使Lgr5+耳蜗细胞中的Jag-1和/或Deltex-1的表达和/或活性增加至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%或200%;
d.与单独的Wnt激动剂相比,所述非经典Notch信号传导激动剂结合所述Wnt激动剂使Lgr5+耳蜗细胞增殖增加至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%或200%。
16.一种用于产生扩增的耳蜗或前庭细胞群体的方法,所述方法包括使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞群体与Jagged-1(Jag-1)激动剂接触,由此产生与媒剂对照相比扩增的耳蜗或前庭细胞群体,其中所述Jag-1激动剂不是WNT激动剂或GSK3抑制剂。
17.一种用于产生扩增的耳蜗或前庭细胞群体的方法,所述方法包括使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞群体与Deltex-1激动剂接触,由此产生与媒剂对照相比扩增的耳蜗或前庭细胞群体,其中Jag-1激动剂不是WNT激动剂或GSK3。
18.一种用于产生扩增的耳蜗或前庭细胞群体的方法,所述方法包括使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞群体与非经典Notch信号传导激动剂接触,由此产生与媒剂对照相比扩增的耳蜗或前庭细胞群体。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中一个或多个所述耳蜗支持细胞或者一个或多个所述前庭支持细胞表达含富亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5(Lgr5)。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中一个或多个所述耳蜗支持细胞或者一个或多个所述前庭支持细胞是一个或多个成熟细胞。
21.根据权利要求16到18中任一项所述的方法,其中所述扩增的耳蜗或前庭细胞群体表达含富亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5(Lgr5)。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中一个或多个所述耳蜗支持细胞或者一个或多个所述前庭支持细胞是一个或多个耳蜗支持细胞。
23.根据权利要求16到18中任一项所述的方法,其中所述扩增的耳蜗或前庭细胞群体是耳蜗细胞。
24.一种治疗患有内耳听力障碍或平衡障碍或者有罹患内耳听力障碍或平衡障碍的风险的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用:
a.Jagged-1(Jag-1)激动剂,其中所述Jag-1激动剂不是Wnt激动剂或GSK3抑制剂;
b.Deltex-1激动剂,其中所述Deltex-1激动剂不是Wnt激动剂或GSK3抑制剂;或者
c.非经典Notch信号传导激动剂。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述受试者患有内耳听力障碍或平衡障碍。
26.根据权利要求24或25所述的方法,其中所述障碍是内耳听力障碍。
27.根据权利要求24或25所述的方法,其中所述障碍是平衡障碍。
28.根据权利要求24到27中任一项所述的方法,其中所述内耳听力障碍或所述平衡障碍是感音神经性听力损失。
29.根据权利要求24到28中任一项所述的方法,其中当通过行为测听法或听觉脑干反应(ABR)测试评估时,治疗使听觉功能改善。
30.根据权利要求1所述的方法,其进一步向所述受试者施用Jag-1增效剂或Deltex-1增效剂,其中所述Jag-1激动剂、Deltex-1激动剂或非经典Notch信号传导激动剂以及所述Jag-1增效剂和/或所述Deltex-1增效剂的施用以任何顺序或同时进行。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述Jag-1增效剂或所述Deltex-1增效剂不是HDAC抑制剂。
32.根据权利要求30所述的方法,其中所述Jag-1增效剂或所述Deltex-1增效剂不是丙戊酸(VPA)。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述Jag-1激动剂和/或所述Deltex-1激动剂是可溶性Jag-1蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)激动剂或HIF1-α激活剂。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述PI3K激动剂是叉头框O转录因子(FOXO)抑制剂。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述FOXO抑制剂是AS1842856。
36.根据权利要求33所述的方法,其中HIF1-α激活剂是4,4α-二氢-4-氧代-1,10-菲咯啉-3-羧酸(1,4-DPCA)、N-[(1-氯-4-羟基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸(FG-2216)或N-[(1,3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]-甘氨酸(达普司他(daprodusat))。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述Jag-1增效剂和/或所述Deltex-1增效剂是PI3K增效剂。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述PI3K增效剂是磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)抑制剂。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述PTEN抑制剂是SF1670、VO-Ohpic、bpV(phen)或bpV(pic)。
40.根据权利要求37所述的方法,其中所述Jag-1增效剂是可溶性Jag-1肽。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述可溶性Jag-1肽包括氨基酸序列CDDYYYGFGCNKFCRPR(SEQIDNO:1)或其与SEQIDNO:1至少90%相同的变体。
42.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述Wnt激动剂或所述GSK3抑制剂是CHIR99021、AZD1080、LY2090314、经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮或GSK3抑制剂XXII。
43.根据权利要求36所述的方法,其中所述HIF1-α激活剂是1,4-DPCA。
44.根据权利要求36所述的方法,其中所述HIF1-α激活剂是FG-2216。
45.根据权利要求36所述的方法,其中所述HIF1-α激活剂是达普司他。
46.根据权利要求39所述的方法,其中所述PTEN抑制剂是SF1670。
47.根据权利要求39所述的方法,其中所述PTEN抑制剂是VO-Ohpic。
48.根据权利要求39所述的方法,其中所述PTEN抑制剂是bpV(phen)。
49.根据权利要求39所述的方法,其中所述PTEN抑制剂是bpV(pic)。
50.根据权利要求35所述的方法,其中所述AS1842856的浓度约介于0.1nM到100μM之间。
51.根据权利要求43所述的方法,其中所述1,4-DPCA的浓度约介于1nM到100m...
【专利技术属性】
技术研发人员:C·卢斯,W·麦克莱恩,M·哈里森,
申请(专利权)人:频率治疗公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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