一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，尤其是一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，本发明专利技术选择具有良好生物相容性N‑乙烯基己内酰胺（VCL）为主要的聚合物骨架，疏水性单体N‑叔丁基丙烯酰胺（TBAm）来调节整个聚合物的疏水性，并且通过负载药物建立了一种疏水缔合聚合物的药物组合物，有效用于制备阿尔兹海默症药物中的应用，治疗效果有明显提升，开拓了治疗阿尔兹海默症药物的新途径，有显著的社会和经济效益。

A preparation method of a drug composition of hydrophobically associating polymer against Alzheimer's disease

【技术实现步骤摘要】
一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法
本专利技术涉及医药领域，特别是一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法。
技术介绍
阿尔茨海默症(AD)又称老年性痴呆症，是一种以进行性认知障碍和记忆能力减退为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。随着全球老龄化进程的发展，阿尔茨海默症的发病率持续增高且严重影响人类的健康和生活质量。该病的主要病理特征表现为神经元细胞外淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑，以及神经元细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白聚集形成的神经元纤维缠结。阿尔茨海默症的治疗瓶颈一方面在于缺乏有效针对疾病进程、病变原因设计的治疗药物，另一方面在于血脑屏障导致脑部药物递送困难，血脑屏障可阻止98％的药物渗透入脑组织，穿透率低，疗效差。因此，突破血脑屏障是阿尔茨海默症治疗主要亟待解决的问题。研究表明小粒径(<100nm)的纳米给药系统更易于穿透血脑屏障到达病灶处。临床治疗阿尔茨海默症的药物主要有胆碱醋酶抑制剂(多奈呱齐、他克林、加兰他敏、利斯的明)、谷氨酸NMDA受体拮抗剂(美金刚)等。但以上药物均只能在一定程度上缓解症状，无法有效抑制疾病进程，这主要是由于Aβ聚集所形成的老年斑抑制了神经突触的信号传递。因此，抑制Aβ聚集成为近年来治疗阿尔茨海默症的研究热点。目前，文献报道抑制Aβ聚集的制剂主要有各种小分子配体(多金属氧酸盐、多肽等)具有生物活性的中药成分(姜黄素、绿茶多酚等)。例如绿茶多酚就是利用其与Aβ之间的结合作用力干扰Aβ的聚集。考虑到Aβ的强疏水特性，可赋予纳米粒表面疏水性质，使Aβ通过疏水相互作用结合在纳米粒周围，进而阻碍Aβ自身的聚集行为。其中，聚N-乙烯基己内酰胺聚合物纳米粒(PVCLNPs)具有生物相容性好、粒径小、易于透过血脑屏障等优点。若在PVCLNPs的合成过程中加入疏水性单体，制备疏水缔合聚合物，使其具有疏水表面特性，有利于通过疏水作用与Aβ结合并抑制其聚集。同时，将抗阿尔兹海默症药物(多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明、美金刚、姜黄素及绿茶多酚等)负载入疏水缔合聚合物PVCLNPs中，不仅可以携带药物穿透血脑屏障到达病灶部位发挥药物本身作用，而且抑制Aβ聚集，有望提高阿尔茨海默症的治疗效果，但至今未见有公开指导。
技术实现思路
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本专利技术的目的就是提供一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，可有效解决传统治疗阿尔茨海默症药物血脑屏障穿透率低、治疗效果差的问题。为解决上述问题，本专利技术解决的技术方案是，通过自由基聚合法合成疏水缔合聚合物PVCLNPs，并装载抗阿尔兹海默症药物，具体由以下步骤实现：(1)将170-190μLN-乙烯基己内酰胺和160-170mgN-叔丁基丙烯酰胺溶解于1-2mL乙醇中，8-12mgN,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于48-49mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入28-32mg过硫酸铵，继续反应3h，再置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCLNPs；(2)称取4-6mgPVCLNPs分散于6-8mLN,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2-3mg抗阿尔茨海默症药物，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物，所述的药物组合物粒径为25-30nm，所述的抗阿尔兹海默症为具有药学活性或药理活性分子的多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明、美金刚、姜黄素及绿茶多酚中的一种。本专利技术选择具有良好生物相容性N-乙烯基己内酰胺(VCL)为主要的聚合物骨架，疏水性单体N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)来调节整个聚合物的疏水性，并且通过负载药物建立了一种疏水缔合聚合物的药物组合物，有效用于制备阿尔兹海默症药物中的应用，开拓了治疗阿尔兹海默症药物的新途径，有显著的社会和经济效益。具体实施方式以下结合实施例和具体情况对本专利技术的具体实施方式作详细说明。一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，该聚合物由N-乙烯基己内酰胺(VCL)，N-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)为主要单体，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)为交联剂，过硫酸铵为引发剂，通过自由基聚合反应来制备聚N-乙烯基己内酰胺聚合物纳米粒(PVCLNPs)，最后负载上抗阿尔兹海默症药物，所述的抗阿尔兹海默症药物为多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明、美金刚、姜黄素及绿茶多酚中的一种，具体由以下实施例给出：实施例1一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将170μLN-乙烯基己内酰胺和160-170mgN-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)溶解于1mL乙醇中，8mgN,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于49mL水中，将上述3种溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入28mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCLNPs；(2)称取4mgPVCLNPs分散于6mLN,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2mg姜黄素，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物。实施例2一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)量取180μLN-乙烯基己内酰胺(VCL)，称取165mgN-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)溶解于1mL乙醇，10mgN,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于49mL水中，将上述3种溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入30mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCLNPs；(2)称取5mgPVCLNPs分散于7mLN,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2.5mg多奈哌齐，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物。实施例3一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)量取190μLN-乙烯基己内酰胺(VCL)，称取170mgN-叔丁基丙烯酰胺(TBAm)溶解于1mL乙醇，12mgN,N’-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于49mL水中，将上述3种溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入32mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO＝8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCLNPs；(2)取6mgPVCLNP分散于8mLN,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将170‑190 μL N‑乙烯基己内酰胺和160‑170 mg N‑叔丁基丙烯酰胺溶解于1‑2 mL乙醇中，8‑12 mg N,N’‑亚甲基双丙烯酰胺（Bis）及50 mg十二烷基磺酸钠分别溶于48‑49 mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30 min，之后升温至70 ℃加入28‑32 mg过硫酸铵，继续反应3 h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO=8000‑14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，得到PVCL NPs；（2）称取4‑6 mg PVCL NPs分散于6‑8 mL N,N‑二甲基甲酰胺，超声分散20 min，加入2‑3 mg抗阿尔茨海默症药物，室温下搅拌24 h，再将其放置于透析袋MWCO=8000‑14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48 h，即得疏水缔合聚合物的药物组合物，所述的药物组合物粒径为25‑30 nm，与药学活性或药理活性分子相结合，药学活性或药理活性分子为多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明及美金刚的药物，或为姜黄素、绿茶多酚的生物活性分子。...

【技术特征摘要】
1.一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将170-190μLN-乙烯基己内酰胺和160-170mgN-叔丁基丙烯酰胺溶解于1-2mL乙醇中，8-12mgN,N’-亚甲基双丙烯酰胺（Bis）及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于48-49mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入28-32mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCLNPs；（2）称取4-6mgPVCLNPs分散于6-8mLN,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2-3mg抗阿尔茨海默症药物，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得疏水缔合聚合物的药物组合物，所述的药物组合物粒径为25-30nm，与药学活性或药理活性分子相结合，药学活性或药理活性分子为多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明及美金刚的药物，或为姜黄素、绿茶多酚的生物活性分子。2.根据权利要求1所述的抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将170μLN-乙烯基己内酰胺和160-170mgN-叔丁基丙烯酰胺溶解于1mL乙醇中，8mgN,N’-亚甲基双丙烯酰胺（Bis）及50mg十二烷基磺酸钠分别溶于49mL水中，将上述溶液混合后，在氮气保护下反应30min，之后升温至70℃加入28mg过硫酸铵，继续反应3h，再将上述混合物放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，得到PVCLNPs；（2）称取4mgPVCLNPs分散于6mLN,N-二甲基甲酰胺，超声分散20min，加入2mg姜黄素，室温下搅拌24h，再将其放置于透析袋MWCO=8000-14000中，在超纯水中透析纯化3天，冷冻干燥48h，即得疏水缔合聚合物的药物组合物。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：王蕾，尹延燕，冯倩华，王宁，刘欣欣，赵倍倍，孙玲玲，郝雨桐，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41