茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸、用于治疗糖尿病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其中基团R、R

Composition of indenyl aminoazodihydrobenzofuran acetic acid for the treatment of diabetes mellitus

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸、用于治疗糖尿病的药物组合物专利
本专利技术涉及作为G蛋白偶联受体40(GPR40，亦称作游离脂肪酸受体FFAR1)的激动剂的新颖的茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸、其制备方法、其制备中间体、含有所述化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可受GPR40的功能调节影响的疾病的医学用途。特别是，本专利技术药物组合物适用于预防和/或治疗代谢疾病(例如糖尿病，更特别是II型糖尿病)及与该疾病相关的病症(包括胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病及血脂障碍)。专利技术背景代谢疾病为由异常代谢过程引起的疾病，且可为由于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病，或由于内分泌器官疾病或具有重要代谢功能的器官(例如肝或胰脏)衰竭而导致的获得性疾病。糖尿病为源自多种致病因素的疾症状态或过程，且其定义为与所导致器官损伤及代谢过程功能异常相关的慢性高血糖症。根据病因来区分由于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素而引起的数种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生于小于20岁的青少年中。假定其具有自体免疫病因，导致胰岛炎，结果为负责胰岛素合成的胰岛β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在自体免疫糖尿病(LADA；DiabetesCare.8：1460-1467，2001)中，β细胞由于自体免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素的量太低，导致血液葡萄糖含量升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长的人中。其首先与肝及骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，且亦与胰岛缺陷相关。高血液葡萄糖含量(以及高血液脂质含量)又导致β细胞功能缺损及β细胞凋亡增加。持续性或控制不足的高血糖症与多种病理相关。糖尿病为严重致残性疾病，这是因为当前常见抗糖尿病药不能很好地控制血糖含量以致无法完全防止发生高及低血糖含量。超出血糖含量范围会中毒，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变及外周血管疾病。亦有许多例如肥胖、高血压、中风、心脏疾病及高脂血症等相关病症，为此，患有糖尿病的人相当危险。肥胖与例如心脏血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症等后续疾病的风险增加及死亡率增加相关。糖尿病(胰岛素抵抗)及肥胖为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的组合(亦称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或致命四重奏(deadlyquartet))。所述疾病通常发生在相同患者中，且为发生II型糖尿病及心脏血管疾病的重要风险因素。已提出，治疗II型糖尿病、心脏病及代谢综合征的其他事件需要控制脂质含量及葡萄糖含量(参见，例如，Diabetes48：1836-1841，1999；JAMA288：2209-2716，2002)。游离脂肪酸受体GPR40(亦称作FFAR、FFAR1或FFA1)为细胞表面受体且为G蛋白偶联受体的基因超家族的成员，基于在相应蛋白质中预测存在7个推定跨膜区，其首先识别为所谓孤儿受体，即无已知配体的受体(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547)。发现GPR40在若干特定细胞类型中高度表达：胰脏β细胞及胰岛素分泌细胞系、以及肠内分泌细胞、味觉细胞，且据报导在免疫细胞、脾细胞中及在人类及猴脑中表达。同时，认为不同链长度的脂肪酸代表GPR40的内源配体，其活化主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节及升高钙含量的伴随诱导相关联，但亦已报导活化Gs-蛋白及Gi-蛋白可调节cAMP的细胞内含量。GPR40尤其由长链FFA(特别是油酸盐)以及PPAR-γ激动剂罗格列酮(rosiglitazone)活化。已认识到，用作GPR40的活化剂的脂肪酸经由在胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体由血浆葡萄糖的升高所诱导的胰岛素分泌(Itoh等人，(2003)Nature422：173-176；Briscoe等人，(2003)J.Biol.Chem.278：11303-11311；Kotarsky等人，(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410)。尽管最初有争议，但使用GPR40激动剂似乎适于增加胰岛素释放用于治疗糖尿病(例如，参见Diabetes2008，57，2211；J.Med.Chem.2007，50，2807)。长期糖尿病疗法通常导致胰岛活性逐渐减少，以致于在延长时段治疗后，II型糖尿病患者需要用每日注射胰岛素代替治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保持胰岛功能的潜能，因此，GPR40激动剂的益处亦可在于其可延迟或防止II型糖尿病患者中的胰岛功能的减少及损失。已充分验证，肠降血糖素GLP-1(高血糖素样肽-1)及GIP(葡萄糖依赖型促胰岛素肽；亦称作胃抑制肽)刺激胰岛素分泌且通过DPP-4在活体内快速灭活。所述肽基激素由位于小肠上皮中的内分泌细胞分泌。在所述内分泌细胞感觉葡萄糖于消化道内腔中的浓度增加时，其起肠降血糖素释放的触发剂作用。肠降血糖素经由循环携载至胰脏中的β细胞且引起β细胞分泌更多胰岛素，预期到因消化食物产生的血液葡萄糖增加。表明GPR40对肠降血糖素自肠内分泌细胞(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能其他细胞)释放的调节作用的其他研究提出，GPR40调节剂可亦通过(例如)GLP-1(以及可能是GIP)对胰岛素释放的协同效应间接促使增强自胰脏β细胞释放胰岛素，且其他释放肠降血糖素亦可促使GPR40调节对代谢疾病的整体有益贡献。可通过共给药负责肠降血糖素降解的酶的抑制剂(例如DPP-4的抑制剂)进一步加强通过升高肠降血糖素的血浆含量而进行的GPR40调节对胰岛素释放的间接贡献。胰岛素失衡导致例如II型糖尿病(一种严重代谢疾病)等病症。调节胰岛素分泌中的GPR40功能的调节表明，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗例如糖尿病等病症及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病及血脂障碍。专利技术目的本专利技术的目的为提供新的化合物(下文称作式I化合物)，特别是新的茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸，其对于G蛋白偶联受体GPR40有活性，尤其是作为G蛋白偶联受体GPR40的激动剂。本专利技术的又一目的为提供新的化合物，特别是新的茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸，其对G蛋白偶联受体GPR40具有活体外和/或活体内活化效应且具有适宜药理学及药物代谢动力学性质以将其用作药物。本专利技术的又一目的为提供有效的GPR40激动剂，特别是用于治疗代谢病症，例如糖尿病、血脂障碍和/或肥胖。本专利技术的又一目的为提供治疗患者中通过活化G蛋白偶联受体GPR40介导的疾病或病症的方法。本专利技术的又一目的为提供包含至少一种本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术的又一目的为提供至少一种本专利技术化合物与一或多种其他治疗剂的组合。本领域技术人员通过上文及下文说明及通过实施例可易知本专利技术的其他目的。本领域已知GPR40调节剂，例如WO2004/041266(EP1559422)、WO2007/033002、WO2009/157418和WO2013/178575中公开的化合物。本专利技术的茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸可提供若干优势，例如增强功效、高代谢性和/或化学稳定性、高选择性及耐受性、增强的溶解性及形成稳定盐的可能性。专利技术概述在第一方面中，本专利技术涉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.08 EP 17155191.41.式(I)的化合物或其盐其中R选自H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)-NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基和杂芳基，其中对于R提及的残基的基团中的各个烷基、环烷基和杂环基基团或子基团任选地经1个或多个F原子取代并任选地经1至3个独立地选自Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代；和其中对于R提及的残基的基团中的各个苯基和杂芳基基团或子基团任选地经1至5个独立地选自F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的取代基取代；其中对于R提及的残基的基团中的各个杂环基基团或子基团选自环丁基，其中1个CH2基团经-NRN-或-O-替代；C5-6-环烷基，其中1个CH2基团经-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团经N替代；C5-6-环烷基，其中1个CH2基团经-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团经-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团经N替代；和C5-6-环烷基，其中2个CH2基团经-NRN-替代或1个CH2基团经-NRN-替代和另一个经-O-替代并且第三个CH2基团经-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团经N替代；其中对于R提及的残基的基团中的各个杂芳基基团或子基团选自四唑基和5-或6-元杂芳环，其包含1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NRN-、-O-和-S-的杂原子，其中在包含-HC＝N-单元的杂芳基中，该单元任选地经-NRN-C(＝O)-替代；其中在含有一个或多个NH基团的杂芳基或杂环基环中，各个所述NH基团经NRN替代；R1选自H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-和C1-4-烷基-S(O)2-，其中对于R1提及的残基的基团中的任一烷基和环烷基基团或子基团任选地经1个或多个F原子取代，并且其中如果m是2、3或4，则多个R1可以是相同或不同的；m是选自1、2、3和4的整数；R2选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-和C1-4-烷氧基，其中对于R2提及的残基的基团中的任一烷基基团或子基团任选地经1个或多个F原子取代，并且其中如果n是2或3，则多个R2可以是相同或不同的；n是选自1、2和3的整数；RN彼此独立地选自H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-和C1-4-烷基-S(＝O)2-，其中对于RN提及的残基的基团中的各个烷基基团或子基团任选地经1个或多个F原子取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克哈特，H·瓦格纳，S·彼得斯，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE