嘧啶化合物及其药物用途制造技术

提供一种由式1表示的嘧啶化合物及其制备方法，以及所述嘧啶化合物用于预防或治疗癌症的药物用途。

Pyrimidine Compounds and Their Drug Use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶化合物及其药物用途
本专利技术是有关于一种新颖的嘧啶化合物、其制备方法以及所述新颖的嘧啶化合物的药物用途。
技术介绍
激酶(kinase)是将高能量分子、特别是三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)的磷酸基转移至基质的反应的介质。激酶发挥如下作用：使磷酸酐键稳定化，使基质与磷酸基位于特定的位置而提高反应速度。在大部分情形下，与带有负电荷的磷酸基相互作用表现出的过渡状态藉由带有正电荷的周边的氨基酸而于静电方面稳定化，并且一部分激酶可以利用金属辅助因子与磷酸基配位。激酶可根据基质与特性而分为蛋白激酶、脂质激酶和碳水化合物激酶等各种群组。蛋白质、脂质或碳水化合物的活性、反应性、与其他分子键合的能力等会根据磷酸化状态而发生变化。激酶影响细胞内的信号传导并调节细胞内部的复杂的生物机制。某些分子可藉由磷酸化而强化或降低活性，并可以控制与其他分子相互作用的能力。因为多种激酶根据环境条件或信号而进行反应，故而细胞可藉由激酶而视情况控制细胞内的分子。因此，激酶对细胞的生长、分化、增殖、存活、物质代谢、信号传导、细胞输送、分泌及除此之外的许多细胞反应路径发挥非常重要的作用。激酶已被发现于包括细菌、真菌、昆虫、哺乳类动物的各种物种中，迄今为止于人体中已发现500个以上的激酶。蛋白激酶(ProteinKinase)可增加或减少蛋白质的活性，成为稳定化或分解的标记，使蛋白质位于特定的细胞区间，或启动或阻挠蛋白质与其他蛋白质的相互作用。已知蛋白激酶占据整体激酶的大部分并被认为是重要的研究对象。蛋白激酶不仅与磷酸分解酶一并发挥细胞信号传导作用，而且发挥蛋白质及酶的调节作用。尽管细胞蛋白质为多个共价键的对象，但并没有许多这些可逆性的键，例如磷酸化反应。因此，可说明为蛋白质的磷酸化具有调节功能。蛋白激酶可经常具有多种基质，偶尔亦可为特定蛋白质于一个以上的激酶中作为基质而发挥作用。由于此种原因，蛋白激酶使用调节其本身的活性的因子来命名。例如，钙调蛋白相关性蛋白激酶受钙调蛋白的调节。在一些情形下，激酶亦可分为亚组。例如，第1型及第2型环状单磷酸腺苷(Adenosinemonophosphate，AMP)相关性蛋白激酶包括相同的酶亚单位，但它们结合于环状AMP的其他调节亚单位则彼此不同。蛋白激酶作为促进位于蛋白质的酪氨酸、丝胺酸及苏胺酸残基的羟基的磷酸化的酶，在诱导细胞的生长、分化及增殖的生长因子的信号传导中发挥重要的作用(Melnikova,I.等人，自然综述：药物发现(NatureReviewsDrugDiscovery)，3(2004),993)，并且据报道癌细胞中特定激酶的异常表达或突变较为频繁。作为细胞识别外部刺激的方法中的一种为藉由作为处于细胞膜的受体的酪氨酸激酶实现的识别。酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)包括暴露于细胞外部的细胞外部分、暴露于细胞内细胞质的细胞内部分、及通过位于上述细胞外部分与细胞内部分之间的质膜的跨膜部分。受体的细胞外部分是键合特定配体的部分，并且细胞内部分执行将藉由配体而活化的受体的活性信号传导至细胞内的功能。酪氨酸蛋白激酶受体于暴露于细胞内的C-末端部位存在具有酪氨酸激酶活性的区域，因此当特定配体附接细胞外部分时，则暴露于受体蛋白质的细胞质部分的C-末端的酪氨酸激酶区域的激酶酵素被活化，并且两个RTK交叉磷酸化相邻RTK的C-末端处的酪氨酸。如上所述的酪氨酸的磷酸化过程是将与细胞外的刺激相应的信号传导至细胞内的最重要的过程。已知有多种利用此种机制将细胞外刺激传导至细胞内的具有酪氨酸激酶活性的受体。作为代表性的示例，可列举SRC、EGFR、IRIGFR、c-fms、VEGFR、FGFR、AXL、CLK2、NUAK1等。其中，VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)为已知参与调节血管生成(angiogenesis)的激酶。特别是，实体肿瘤需要多于正常组织的营养成分与氧。因此，相比于正常状态，当血液不足时，血液供给非常重要。VEGFR的过度表达过度活化也诱发血管生成，对肿瘤细胞的生长与增殖所需的血管生成发挥非常重要的作用(Kliche,S.andWaltenberger,J.,Life,52,(2002),61)。因此，进行用以藉由抑制血管生成而治疗肿瘤的各种临床研究，并已获得多种有希望的结果。另外，VEGF(血管内皮细胞生长因子)在血液癌中发挥重要的作用，并在各种恶性实体肿瘤中过度表达。已知VEGF的过度表达与恶性肿瘤的病情发展具有较高的相互关联性。VEGFR根据亚型分类，包括VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3。VEGFR-2(KDR)为具有VEGFR表达的肿瘤疾病的代表性的标靶。作为因VEGFR-2的过度表达等而引起的代表性的疾病，有肺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、卵巢癌、胰腺癌等。作为VEGFR的配体的VEGF除其血管生成活性以外，可于肿瘤细胞中藉由直接性的促活(pro-survival)效果而促进肿瘤生长(Simons,M.、Gordon,E.与Claesson-Welsh,L.，自然综述：药物发现，17,(2016),611)。酪氨酸蛋白激酶受体UFO(Tyrosine-proteinkinasereceptorUFO，AXL)激酶是发挥藉由如维生素K相关性蛋白质生长调节基因6(GAS6)的结合生长因子而将细胞外基质的信号传导至细胞质的作用的激酶(Wu,X.等人，肿瘤标靶(Oncotarget)，5,(2014),9546)。此外，AXL激酶较多地参与细胞的增殖及存活。AXL为可促进藉由同源性结合实现的细胞凝聚的介质。AXL蛋白质于骨髓间质及骨髓细胞、肿瘤细胞及肿瘤血管中表达。在肿瘤细胞中，AXL不仅于包括树突状细胞、巨噬细胞及自然杀伤(NaturalKiller，NK)细胞在内的免疫细胞中表达，而且亦于肿瘤细胞中表达。AXL是包括增殖、侵入、移动、上皮-间叶转化、干性、血管形成及免疫调节在内而对肿瘤的产生、生长及扩散发挥决定性作用的各种细胞过程的要素，与致癌基因有关联，且与包括三阴乳腺癌(TNBC)、血液癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌及卵巢癌等在内的各种肿瘤的存活及增殖有关(Paccez,J.等人，国际癌症期刊(Int.J.Cancer)，134,(2014),1024)。最近的研究结果显示，NUAK1激酶亦已知为AMPK相关蛋白激酶5(ARK5)，对藉由各种癌、特别是肝细胞癌的代谢变化而调节肿瘤增殖与存活发挥重要的作用。关于肿瘤及代谢性疾病中NUAK的生理学及病理学作用，NUAK已知是对如细胞极性及细胞运动性的细胞生理活性进行调节的重要调节因子，并藉由与AMP活化蛋白激酶(AMPK)相关的激酶进行相互作用，NUAK对肿瘤的生长及增殖保持平衡。因此，针对抗癌及相关疾病的重要战略可能是阻碍肿瘤内的能量平衡的达成(Sun,X等人，分子内分泌学杂志(JMolEndocrinol)，51,(2013),R15)。双重特异性蛋白激酶(Dualspecificityproteinkinase，CLK2)激酶与剪接体复合体(spliceosomalcomplex)的丝氨酸/精氨酸(serine/arginine，SR)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物选自式1的物质及其药学上可接受的盐：式1

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.26 KR 10-2017-00127661.一种化合物，所述化合物选自式1的物质及其药学上可接受的盐：式1其中，在式1中，R1为氢、卤素、羟基或C1-4烷氧基，R2为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羧酰胺基、甲酰基、卤代C1-4烷基或C1-4烷基，R3为氢、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，R4各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-SRc、-S(＝O)Rc、-S(＝O)2Rc、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NRaRb、-CO2Rb或-CO-NRaRb，其中，Ra及Rb各自独立地为氢或C1-6烷基，并且Rc为C1-4烷基或-NRaRb，k为0至4的整数，R5及R6各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基或C3-9杂环烷基，其中，环烷基、杂环烷基可各自独立地未取代或被卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基取代，R7为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-9杂环烷基或C1-4烷氧基，Y为直接键、-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(＝O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，其中，R9为氢、C1-4烷基、C3-10环烷基或C3-9杂环烷基，并且m及n各自独立地为1至3的整数，Z由式2表示，式2其中，在式2中，为C3-10环烷基或C2-11杂环烷基，R10彼此独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、甲酰基、直链或支链的卤代C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、直链或支链的羟基C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的羟基C1-4烷基羰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、羟基C2-9杂环烷基、-NR11R12、-COR13、-COOR13或-SO2R14，R11及R12各自独立地为氢、直链或支链的羟基C1-4烷基、直链或支链的卤代C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，R13为氢、羟基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，R14为羟基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、芳基或-NRaRb，并且q为0至5的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为-(CH2)m-、-O-或-C(＝O)-。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为-CH2-或-(CH2)2-。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R7为C3-7环烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R7为环丙基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，Z为选自式3至式5中的任一者：式3式4式5其中，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：咸泳搢，姜锡宗，崔载律，金暑熙，金泰佑，裴仁焕，安永吉，徐贵贤，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR