一种复合药物涂层球囊导管及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种复合药物涂层球囊导管及其制备方法，属于医疗器械技术领域。一种复合药物涂层球囊导管，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层；药物涂层包括活性药物和载体；载体包括低分子量载体和高分子量载体，药物涂层中的活性药物与高分子量载体的质量比为0.2～20，低分子量载体与高分子量载体的质量比为0.5～10，载药量为0.5～10ug/mm

A compound drug-coated balloon catheter and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种复合药物涂层球囊导管及其制备方法
本专利技术涉及一种复合药物涂层球囊导管及其制备方法，属于医疗器械

技术介绍
经皮腔内血管成形术(PTA)从上世纪70年代至今经历了裸球囊，裸金属支架，药物洗脱支架，药物涂层球囊阶段。其中药物涂层球囊(DrugCoatedBalloon，DCB)，一方面药物能有效抑制平滑肌细胞过度增生从而降低再狭窄发生率，另一方面无需置入支架，从而减少了血管内膜的炎症反应、降低了支架内血栓形成风险、缩短了双联抗血小板时间、减少了出血风险。另外，在冠状动脉疾病的临床研究中，DCB在治疗支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变时显示出更好的有效性和安全性，并且DCB还适用于高出血风险患者、正在口服抗凝药物或近期进行外科手术的患者。DCB在治疗外周血管的原发狭窄和支架内再狭窄也取得了较好的疗效。DCB正以其“介入无植入”的优势成为研究的热点。自德国B.Braun公司推出第一代药物球囊至今，国内外已有多家公司的药物球囊在国内外上市。B.Braun公司的药物球囊利用造影剂碘普罗胺作为载体与紫杉醇一起作为药物涂层涂覆在球囊导管上治疗冠脉血管再狭窄，由于碘普罗胺的亲水特性，可以提高脂溶性药物紫杉醇向血管组织的转载率，保证了该产品在临床使用的有效性，但该涂层结构的药物球囊产品在临床使用过程中，存在一定的并发症发生率，尤其是碘普罗胺属于较大的亲水性分子，这种载体的单一使用使其临床使用过程中会出现输送损失严重，涂层产生微粒较多，微粒较大，造成下游血管堵塞的风险。因此，在后续的DCB开发中针对赋型剂的改进仍需要持续进行，需要兼顾平衡药物的快速转载和药物的输送损失过大以及微粒带来的风险。申请号为CN200880001141.8的专利，涉及一种用于将治疗剂递送到组织的医疗器械。所述医疗器械具有一个覆盖在所述医疗器械的外表面上的层。所述层含有治疗剂和添加剂。在某些实施方案中，所述添加剂具有亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为下列部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分。在实施方案中，所述添加剂为水溶性的。在其他实施方案中，所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一种，并且所述化合物的分子量为80-750或者具有四个以上羟基基团。该专利采用亲水亲油的两亲物质作为载体，可以实现脂溶性药物与血管组织亲水性之间的过渡平衡，使亲脂性药物能够更好与血管组织接触转载，但是该专利涂层采用的载体单一，解决不了药物的快速释放转载和药物的输送损失过大以及微粒之间的矛盾。申请号为CN201310732989.0的专利，涉及的药物涂层球囊导管包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层。所述药物涂层包括活性药物和载体；所述活性药物为紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物；所述载体包括有机酸盐和多元醇，所述药物涂层中的活性药物与载体的质量比为0.2～100，所述有机酸与多元醇的质量比为(0.2～5)∶1。药物涂层中的有机酸盐和多元醇共同发挥作用，防止在球囊导管被置入到靶位点前药物过早释放，促进药物从球囊表面快速释放并被靶组织吸收，既能减少输送过程中药物损失又具有较好药物转载效果。申请号为CN201510124482.6的专利，涉及一种药物洗脱球囊导管，包括导管，球囊本体和球囊表面，还包括亲水亲脂底层和载药涂层，所述亲水亲脂底层位于球囊表面上面，载药涂层位于亲水亲脂底层上面，所述载药涂层由聚合物和药物组成。该药物洗脱球囊导管具有结构简单，生产工艺过程简单，输送过程中药物损失少，且经介入手术后球囊上药物残留量少的特点。该专利介绍一种复合涂层结构，该涂层结构分为亲水亲脂底层和药物涂层，亲水亲脂的底层涂层能够帮助载药涂层负载到球囊表面形成稳定涂层，减少输送过程损失，但是该涂层的药物载体是聚合物，容易形成较大微粒造成下游血管栓塞的风险。药物球囊涂层的关键难点在于如何实现药物涂层与球囊表面的结合以及药物向血管组织释放转载之间的平衡。药物涂层与球囊表面之间的稳定结合可以实现药物涂层在球囊导管输送过程中的较少的损失，减少对下游血管的影响；同时，药物向血管组织的快速释放可以实现更多比例的药物转载吸附到靶血管，达到有效抑制平滑肌细胞过度增生的目的，目前已上市产品涂层结构和专利涂层技术均难以实现兼顾这两项关键性能，因此，有必要研究开发出新型的复合涂层来实现输送损失和快速释放的平衡。另外现有技术都是依靠药物自身的组织吸收特性和结晶度去控制药物释放，和药物支架相比，药物球囊的药物释放的周期较短，这正是导致药物球囊在抑制再狭窄方面的不足的原因之一。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术不能够兼顾药物快速转载和降低输送过程损失的缺点，要解决的技术问题是，提供一种新型复合涂层，该复合涂层以高分子量载体和低分子量载体组合作为药物载体与抑制组织增生药物形成均匀分散涂层。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层；所述药物涂层包括活性药物和载体；所述活性药物为雷帕霉素、佐他莫司、紫杉醇、地塞米松及其衍生物中的一种或几种；所述载体包括低分子量载体和高分子量载体，低分子量载体的分子量为50～2000Da，高分子量载体的分子量为400～40000Da，所述药物涂层中的活性药物与高分子量载体的质量比为0.2～20，低分子量载体与高分子量载体的质量比为0.5～10，所述的活性药物在球囊表面的单位面积载药量为0.5～10ug/mm2。所述低分子量载体选自多元醇、磷脂、有机酸盐、月桂氮卓酮、尿素中的一种或几种。所述多元醇包括选自聚乙二醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、氨基醇中的一种或几种；所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇中的一种或几种；有机酸盐选自硬脂酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、天冬氨酸盐、烟酸盐中的一种或几种。所述低分子量载体的分子量为50～200Da或200～2000Da。所述高分子量载体选自多元醇、聚酯类物质、泊洛沙姆、碘普罗胺、聚乙烯吡咯烷酮、吐温中的一种或几种，分子量为400～20000Da或5000～40000Da。所述多元醇为聚乙二醇和聚山梨醇中的一种或几种；聚酯类物质选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的一种或几种。所述活性药物与高分子量载体以复合微粒的形式存在于复合药物涂层中，不连续的“岛相”结构，每一个“岛相”结构的粒径小于等于20μm。所述“岛相”结构中的活性药物与高分子量载体的质量比为0.2～20，高于该比例，高分子量载体包封的药物量较少，无法维系较长期的组织药物浓度；低于该比例，药物被大量高分子量载体包裹，药物释放速率慢，药物短期也无法达到有效的组织药物浓度。所述药物涂层中的活性药物与高分子量载体的质量比为0.5～2，这个比例影响“岛相”结构中药物的释放，进而影响组织药物浓度，药物与高分子量载体的质量比低于0.5，可能会导致药物释放缓慢，要达到有效的组织药物浓度可能需要较高的药量来维系；而比例高于2，则可能会使得包封的药物较少，导致大部分药物在初期释放，无法维系更长期(如60天)的组织药物浓度。低本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层；所述药物涂层包括活性药物和载体；所述活性药物为雷帕霉素、佐他莫司、紫杉醇、地塞米松及其衍生物中的一种或几种；所述载体包括低分子量载体和高分子量载体，低分子量载体的分子量为50～2000Da，高分子量载体的分子量为400～40000Da，所述药物涂层中的活性药物与高分子量载体的质量比为0.2～20，低分子量载体与高分子量载体的质量比为0.5～10，所述的活性药物在球囊表面的单位面积载药量为0.5～10ug/mm

【技术特征摘要】
1.一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，包括球囊和覆盖在球囊表面的药物涂层；所述药物涂层包括活性药物和载体；所述活性药物为雷帕霉素、佐他莫司、紫杉醇、地塞米松及其衍生物中的一种或几种；所述载体包括低分子量载体和高分子量载体，低分子量载体的分子量为50～2000Da，高分子量载体的分子量为400～40000Da，所述药物涂层中的活性药物与高分子量载体的质量比为0.2～20，低分子量载体与高分子量载体的质量比为0.5～10，所述的活性药物在球囊表面的单位面积载药量为0.5～10ug/mm2。2.根据权利要求1所述的一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，所述低分子量载体选自多元醇、磷脂、有机酸盐、月桂氮卓酮、尿素中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，所述多元醇包括选自聚乙二醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、氨基醇中的一种或几种；所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇中的一种或几种；有机酸盐选自硬脂酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、天冬氨酸盐、烟酸盐中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，所述低分子量载体的分子量为50～200Da或200～2000Da。5.根据权利要求1所述的一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，所述高分子量载体选自多元醇、聚酯类物质、泊洛沙姆、碘普罗胺、聚乙烯吡咯烷酮、吐温中的一种或几种，分子量为400～20000Da或5000～40000Da。6.根据权利要求5所述的一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，所述多元醇为聚乙二醇和聚山梨醇中的一种或几种；酯类物质选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，所述活性药物与高分子量载体以复合微粒的形式存在于复合药物涂层中，形成不连续的“岛相”结构，每一个“岛相”结构的粒径小于等于20μm。8.根据权利要求7所述的一种复合药物涂层球囊导管，其特征在于，所述“...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡军，卢金华，孙宏涛，孙蓬，车海波，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44