一种托灭酸-哌嗪盐型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托灭酸‑哌嗪盐型及其制备方法。本发明专利技术公开的托灭酸‑哌嗪盐型是由1个去质子化的甲灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交P bca晶系；其晶体学特征为：

A Toxamic Acid-Piperazine Salt Form and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
一种托灭酸-哌嗪盐型及其制备方法
本专利技术属于医药结晶
，具体涉及托灭酸的一种盐型及其制备方法。
技术介绍
托灭酸又叫托芬灭酸，可用于治疗偏头痛和痛经，具有抗炎镇痛以及解热的作用，由于托灭酸具有较广阔的应用前景，因此近几年各国都在扩大生产规模。然而托灭酸属于BCS二类药物，水溶性很差，从而限制了其生物利用度。托灭酸(tolfenamicacid)，化学名称为2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，分子式为C14H12ClNO2，分子量为261.70，结构如式1所示；哌嗪(piperazine)，化学名称为对二氮己烷，分子式为C4H10N2，分子量为86.14，结构如式2所示。托灭酸是一种常见的消炎镇痛类药物，但是由于其水溶性差，片剂服下后溶出速率很慢，严重限制了其生物利用度，在临床中很难发挥良好的治疗效果。研究人员为了提高托灭酸溶解度做出了很多努力，例如C.C.Wilson等人合成了托灭酸和4，4-联吡啶的共晶(CrystEngComm,2015,17,3610–3618)，SimonE.Lawrence等人合成了托灭酸和烟酰胺的共晶(Cryst.GrowthDes.,2011,11,3522–3528)，但其溶解性没有明显提高，而是介于托灭酸的两种晶型之间；DarshakR.Trivedi等人合成了托灭酸和4-氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶盐型(J.Mol.Struct.,2017,1141,64–74)，但由于是水合物，其结构较为复杂。哌嗪是一种水溶性很大的配体，根据文献报道，它是一种药物上可接受的配体，溶解进入体内后可经代谢排出。本专利技术旨在使托灭酸和哌嗪成盐，来达到提到托灭酸溶解度的目的。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，解决现有的托灭酸溶解度低的问题，本专利技术提供一种托灭酸-哌嗪的盐型。本专利技术公开的托灭酸-哌嗪盐型：由1个去质子化的托灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交Pbca晶系；其晶体学特征：α＝β＝γ＝90°，如图1所示。更进一步地，本专利技术所述托灭酸-哌嗪盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为9.7±0.1、13.8±0.1、18.5±0.1、23.3±0.1、25.0±0.1、25.3±0.1、26.4±0.1、26.6±0.1、28.6±0.1、29.2±0.1、32.9±0.1、33.1±0.1度处有特征峰，如图2所示。更进一步地，所述托灭酸-哌嗪盐型经DSC检测，熔点为201.5±2℃，如图3所示。本专利技术还提供了一种托灭酸-哌嗪盐型的制备方法，具体技术方案如下：一种托灭酸-哌嗪盐型的制备方法，包括以下步骤：(1)将托灭酸和哌嗪加入到有机溶剂中，加热使其部分溶解并开始反应，获得悬浮液；(2)将所得悬浮液搅拌反应，然后晶浆经过滤、用母液洗涤、干燥，获得托灭酸-哌嗪盐型。所述步骤(1)中加热的温度范围是20～40℃；所述步骤(1)中托灭酸和哌嗪的质量比为6:1～3:1；所述步骤(1)中有机溶剂选自甲醇，乙醇或乙腈中的一种；所述步骤(1)中加入有机溶剂的质量为固体质量的20～60倍。所述步骤(2)中搅拌反应时间为10h～12h；所述步骤(2)中所述洗涤为用母液洗涤，干燥条件为常压条件下干燥6h～12h。本专利技术方法相比于其他工艺简洁，条件温和，重复性好，溶剂使用量少，收率高，便于进行工业化生产。晶体为块状，表面光洁且边缘规则，如附图4所示。对所述托灭酸-哌嗪盐型进行溶解性测试。将托灭酸和托灭酸-哌嗪盐型产品分别过60目筛后，称取700mg托灭酸和托灭酸-哌嗪盐型，测定介质为体积比1:1的水-乙醇混合溶剂，溶液体积300mL，转速50rpm，溶出介质温度37℃。由附图5所示的结果可以看到，托灭酸的溶解度0.34mg/ml，托灭酸-哌嗪盐型的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.29mg/ml，托灭酸-哌嗪盐型可以使托灭酸的溶解度提高3.79倍。托灭酸-哌嗪盐型溶解后会解离成托灭酸和哌嗪，托灭酸进入体内起到消炎镇痛的作用，而哌嗪经代谢后排出体外，这样既可以起到提高托灭酸浓度的作用，也不会影响药效。对所述托灭酸-哌嗪盐型进行稳定性测试。将所述托灭酸-哌嗪盐型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在40℃，相对湿度为75％，分别在5天、10天时取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱见图6所示，结果显示本申请所述的托灭酸-哌嗪盐型及结晶度均未发生转变，稳定性较好。附图说明图1本专利技术托灭酸-哌嗪盐型的单晶图。图2托灭酸、哌嗪、托灭酸-哌嗪盐型的X-射线衍射图。图3托灭酸、哌嗪、托灭酸-哌嗪盐型的差式扫描量热DSC图。图4本专利技术托灭酸-哌嗪盐型的偏光显微镜照片。图5托灭酸、托灭酸-哌嗪盐型在水-乙醇混合溶剂中托灭酸的特性溶出速率曲线对比。图6本专利技术托灭酸-哌嗪盐型的40℃/75％RH下稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为0天，5天和10天结晶产品的XRD谱图。具体实施方式以下为所述托灭酸-哌嗪盐型的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下：X射线粉末衍射仪XRPD型号：美国RigakuD/max-2500方法：Cu靶Ka，电压40KV，电流100mA，测试角度2-40°，步长8，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。差式量热扫描仪DSC型号：梅特勒-托利多公司MettlerToledoDSC1/500方法：升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50ml/min。实施例1准确称量724mg托灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入35g甲醇，加热至30℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在30℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥6h，所得产品即为所述的托灭酸-哌嗪盐型。产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为9.7、13.9、18.6、23.3、25.0、25.3、26.4、26.6、28.6、29.2、32.9、33.1度处有特征峰，DSC显示其熔点为200.65℃，证实所得固体为托灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.28mg/ml，而托灭酸的溶解度为0.34mg/ml，说明托灭酸-哌嗪盐型可以明显提高托灭酸的溶解度。实施例2准确称量745mg托灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入54g甲醇，加热至20℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在20℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥8h，所得产品即为所述的托灭酸-哌嗪盐型。产品的粉末X-射线衍射图谱在2θ为9.6、13.9、18.6、23.3、25.0、25.3、26.4、26.6、28.6、29.1、32.9、33.0度处有特征峰，DSC显示其熔点为201.92℃，证实所得固体为托灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.29mg/ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托灭酸‑哌嗪盐型，其特征在于，由1个去质子化的托灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交P bca晶系；其晶体学特征：

【技术特征摘要】
1.一种托灭酸-哌嗪盐型，其特征在于，由1个去质子化的托灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交Pbca晶系；其晶体学特征：α＝β＝γ＝90°。2.如权利要求1所述的托灭酸-哌嗪盐型，其特征在于，托灭酸-哌嗪盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为9.7±0.1、13.8±0.1、18.5±0.1、23.3±0.1、25.0±0.1、25.3±0.1、26.4±0.1、26.6±0.1、28.6±0.1、29.2±0.1、32.9±0.1、33.1±0.1度处有特征峰。3.如权利要求1所述的托灭酸-哌嗪盐型，其特征在于，托灭酸-哌嗪盐型经DSC检测，熔点为201.5±2℃。4.如权利要求1所述的托灭酸-哌嗪盐型的制备方法，其特征是包括以下步骤：(1)将托灭酸和哌嗪加入到有...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，王馨逸，刘裕，陈艺夫，侯宝红，尹秋响，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12