2-(取代苯杂基)芳香甲酸类FTO抑制剂，其制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了2‑(取代苯杂基)芳香甲酸类FTO抑制剂，其制备方法及其应用，具体地，本发明专利技术公开了具有如下通式(I)所示的2‑(取代苯杂基)芳香甲酸类化合物及其药学上可以接受的盐，水合物或溶剂合物，其可以作为FTO靶点的抑制剂用于治疗以FTO靶点相关的疾病，肥胖、代谢综合征(metabolic syndrome、MS)、II型糖尿病(Type 2 diabetes、T2D)、阿尔兹海默症、乳腺癌、小细胞肺癌、人骨髓横纹肌肉癌、胰腺癌、恶性成胶质细胞脑瘤等癌症。

2- (substituted benzenyl) aromatic carboxylic acid FTO inhibitors, preparation method and application thereof

The present invention provides 2(substituted phenyl heterocyclic) aromatic formic acid FTO inhibitors, their preparation methods and applications, in particular, the present invention discloses 2(substituted phenyl heterocyclic) aromatic formic acid compounds and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvents thereof, which can be used as FTO target inhibitors. The preparation is used to treat FTO-related diseases, such as obesity, metabolic syndrome (MS), type 2 diabetes mellitus (T2D), Alzheimer's disease, breast cancer, small cell lung cancer, human bone marrow rhabdomyosarcoma, pancreatic cancer, malignant glioblastoma and so on.

【技术实现步骤摘要】
2-(取代苯杂基)芳香甲酸类FTO抑制剂，其制备方法及其应用
本专利技术涉及药物化合物领域，具体地，本专利技术公开了具有如下通式(I)所示的2-(取代苯杂基)芳香甲酸类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物，其作为以FTO为靶点的抑制剂，可以治疗以FTO为靶点的疾病，比如肥胖、代谢综合征(metabolicsyndrome、MS)、II型糖尿病(Type2diabetes、T2D)、阿尔兹海默症、乳腺癌等癌症。
技术介绍
脂肪组织与肥胖相关蛋白(fatmassandobesityassociatedprotein)FTO是第一个被发现既具有m6A(N6-methyladenosine,N6位甲基化腺苷)RNA去甲基化酶活性又可以调控体内代谢过程的蛋白质，Fto基因敲除会导致严重的生长迟缓和多发畸形。除了与肥胖直接相关，FTO还与代谢综合征(metabolicsyndrome、MS)、II型糖尿病、阿尔兹海默症等疾病密切相关。最新研究表明，Fto是乳腺癌、恶性成胶质细胞脑瘤等实体瘤发病过程中一个重要的致癌基因，而敲低Fto基因或者降低FTO蛋白的表达则能够有效抑制乳腺癌、恶性成胶质细胞脑瘤等肿瘤细胞的增殖。综上所述，本领域迫切需要开发特异性靶向FTO的小分子抑制剂，并用于相关疾病的治疗研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是设计并合成验证了系列特异性靶向FTO的抑制剂，通过抑制FTO酶学的功能或FTO蛋白介导的信号转导过程来达到治疗小细胞肺癌、人骨髓横纹肌肉癌、胰腺癌、恶性成胶质细胞脑瘤等癌症的目的。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，其中，A1、A2、A3、A4各自独立地为CR'或N；M选自下组：CR'2、NH、O或S；R'选自下组：H、卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、或取代或未取代的C1-C10烷基；X具有如下式所示的结构：羧基、羟肟酸基、取代或未取代的C2-C12酯基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代3-12元杂环基；Y选自下组：取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代3-12元杂环基；Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、CN、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C2-C10烯基，取代或未取代的C2-C10炔基，取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基、5-6元杂环基。本专利技术的第二方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，其中，X具有如下式所示的结构：羧基、取代或未取代的C2-C12酯基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代5-9元杂环基；Y选自下组：取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代3-12元杂环基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基。在另一优选例中，Y不为未取代的苯基。在另一优选例中，所述的X具有如下式所示的结构：其中，各个R0各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基(包括单环、多环、桥环结构)、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、-OR”、R”选自下组：卤素原子、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C4烷基-5-9元杂环基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基；Y为取代或未取代的苯、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的哒嗪、取代或未取代的四嗪、取代或未取代的三嗪、取代或未取代的吡咯、取代或未取代的噻吩，取代或未取代的呋喃、取代或未取代的四氮唑、取代或未取代的三氮唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的恶二唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的异喹啉、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的苯并噻吩、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的苯并噻唑、取代或未取代的苯并异噻唑、取代或未取代的苯并异恶唑、取代或未取代的苯并三氮唑、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的二氢哌啶、取代或未取代的硫代吗啉、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪，取代或未取代的四氢吡喃、取代或未取代的二氢吡喃、取代或未取代的吡咯啉、取代或未取代的四氢噻吩、取代或未取代的四氢呋喃、取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的硫杂环丁烷、取代或未取代的氮杂环丁烷。在另一优选例中，所述的取代基选自下组：卤素原子、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基。在另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，

【技术特征摘要】
2017.03.02 CN 20171012131891.一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，其中，A1、A2、A3、A4各自独立地为CR'或N；M选自下组：CR'2、NH、O或S；R'选自下组：H、卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、或取代或未取代的C1-C10烷基；X具有如下式所示的结构：羧基、羟肟酸基、取代或未取代的C2-C12酯基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代3-12元杂环基；Y选自下组：取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代3-12元杂环基；Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、CN、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C2-C10烯基，取代或未取代的C2-C10炔基，取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基、5-6元杂环基。2.一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，其中，X具有如下式所示的结构：羧基、取代或未取代的C2-C12酯基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代5-9元杂环基；Y选自下组：取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代3-12元杂环基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基。3.如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，其特征在于，所述的X具有如下式所示的结构：其中，各个R0各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基(包括单环、多环、桥环结构)、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、-OR”、R”选自下组：卤素原子、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C4烷基-5-9元杂环基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基；Y为取代或未取代的苯、取代或未取代的吡啶、取代或未...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨财广，黄悦，董泽，张涛，徐洪蛟，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31