一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途制造技术

本公开涉及一种由以下通式表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，包含其的药物组合物及其用途。该类化合物可用于制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物。

A triazopyrimidine derivative compound, a pharmaceutical composition containing it and its use

【技术实现步骤摘要】
一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，总体上涉及一类三氮唑并嘧啶化合物、包含其的药物组合物及其用途。具体而言，本专利技术涉及一种三氮唑并嘧啶化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及药物组合物及其在肿瘤疾病治疗中的应用。特别地，该类化合物可制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物。
技术介绍
多梳抑制复合物PRC2(PolycombRepressiveComplex2)是多梳家族蛋白(PolycombGroup)的核心成员，具有组蛋白甲基转移酶活性，可特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)，从而抑制特定基因的表达。PRC2的甲基转移酶活性来源于其催化成员EZH2，然而EZH2在单独存在时并没有催化活性，其至少需要与PRC2的另外两个成员EED和SUZ12形成复合物后才能催化甲基化修饰。因而，EZH2，EED和SUZ12被认为是PRC2复合物的核心组分。近来研究发现，PRC2的核心组分在多种肿瘤细胞中过表达，其活性异常是导致多种恶性肿瘤发病及恶化的直接原因。同时，最近对淋巴瘤病人的基因测序结果表明，EZH2在生发中心B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)病人中出现激活性突变，突变后的EZH2改变PRC2的底物特异性，从而提高细胞中H3K27me3水平。通过siRNA方法下调EZH2或其他核心组分的表达，将显著抑制淋巴瘤细胞的增殖，这表明GCB-DLBCL的发生发展与PRC2的过度激活密切相关。因而，PRC2是一个非常有前景的抗癌药物开发靶标，靶向PRC2的抑制剂发现是目前制药界研究的热点。近期，诺华及艾伯维两大制药公司专利技术了一类通过借助靶向EED来抑制PRC2活性的小分子(参考文献：诺华的EED226，US2016/0176882，J.Med.Chem.2017,60,2215–2226，J.Med.Chem.2017,60,415–427，Nat.Chem.Biol.2017,13,381–388；艾伯维的A-395，Nat.Chem.Biol.2017,13,389–395)，该类化合物在分子水平、细胞水平以及动物实验上都显示极强的抑制活性。综上所述，PRC2复合物被认为是导致多种恶性肿瘤发生发展的关键驱动因子，而借助靶向EED来抑制PRC2活性的抑制剂的开发目前在业界具有很高的热度，有利于用于与之相关的新药研发。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种三氮唑并嘧啶化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物。本专利技术的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐的药物组合物。本专利技术的又一个目的在于提供上述化合物在制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。本专利技术的又一个目的在于提供一种治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的方法，其特征在于，向受试者施用治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐。在一个方面，本专利技术提供通式(I)化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物(包括氘取代)，其中，1)为单键或双键；2)R1、R2及R3各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、或C3-C6环烷基；R4各自独立地为氢、OH、＝O、或C1-C4烷基；R5为氢、卤素或C1-C4烷基；3)A独立地指定为以下结构：Y为不存在、O、S(O)p、NRY1、C＝O、C＝S、C(RY2)RY3；其中，RY1为氢、CN、氧代、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝O)SRb、-C(＝NH)SRb、-C(＝NH)ORb、-C(＝NH)Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；RY2在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga；RY3在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)SRb、-SRd、-SC(＝O)Rb、-SC(＝O)ORb、-SC(＝O)NRbRc、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-S(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝O)ORb、-C(＝O)SRb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)NRbRc；或者，RY2与RY3彼此连接以形成-RY2’-Z2-RY3’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者其中Rw为氢、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb1-、-C(＝O)ORb1、-NC(＝S)Rb1、-C(＝S)ORb1、-C(＝S)SRb1、-C(＝O)SRb1、-C(＝NH)SRb1、-C(＝NH)ORb1、-C(＝NH)Rb1、-S(＝O)2Rb1、-S(＝O)2NRb1Rc1、-C(＝O)NRb1Rc1、-C(＝S)NRb1Rc1、-C(＝NH)NRb1Rc1；Rb1与Rc1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、或者被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自CN、SCF3、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、-S(＝O)Rz1、C1-C6卤代烷基、和Gb；其中，RY2’和RY3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：

【技术特征摘要】
1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：1)为单键或双键；2)R1、R2及R3各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、或C3-C6环烷基；R4各自独立地为氢、OH、＝O、或C1-C4烷基；R5为氢、卤素或C1-C4烷基；3)A独立地指定为以下结构：Y为不存在、O、S(O)p、NRY1、C＝O、C＝S、C(RY2)RY3；其中，RY1为氢、CN、氧代、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝O)SRb、-C(＝NH)SRb、-C(＝NH)ORb、-C(＝NH)Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；RY2在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga；RY3在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)SRb、-SRd、-SC(＝O)Rb、-SC(＝O)ORb、-SC(＝O)NRbRc、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-S(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝O)ORb、-C(＝O)SRb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)NRbRc；或者，RY2与RY3彼此连接以形成-RY2’-Z2-RY3’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者其中Rw为氢、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb1-、-C(＝O)ORb1、-NC(＝S)Rb1、-C(＝S)ORb1、-C(＝S)SRb1、-C(＝O)SRb1、-C(＝NH)SRb1、-C(＝NH)ORb1、-C(＝NH)Rb1、-S(＝O)2Rb1、-S(＝O)2NRb1Rc1、-C(＝O)NRb1Rc1、-C(＝S)NRb1Rc1、-C(＝NH)NRb1Rc1；Rb1与Rc1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、或者被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自CN、SCF3、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、-S(＝O)Rz1、C1-C6卤代烷基、和Gb；其中，RY2’和RY3’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C3亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C3亚烷基；所述取代基选自CN、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、和Gb；Ra在每次出现时各自独立地为卤素、CN、SCF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)SRb、-SRd、-SC(＝O)Rb、-SC(＝O)ORb、-SC(＝O)NRbRc、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-S(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝O)ORb、-C(＝O)SRb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)NRbRc；Rb、Rc、Rd及Re在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、或者被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自CN、SCF3、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、-S(＝O)Rz1、C1-C6卤代烷基、和Gb；Rz1、Rz2和Rz3在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；或者，Rb与Rc彼此连接以形成-Rb’-Z1-Rc’-并分别和与之相连的原子键结，其中，所述-Z1-为不存在、-O-、-S(O)p-、或者其中，Rb’和Rc’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C6亚烷基；所述取代基选自CN、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、和Gb；Ga和Gb在每次出现时各自独立地为C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-9元非芳族杂环基、C3-C8环烷基、或C5-C8环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、SCF3、氧代、-ORh、-OC(＝O)Ri、-OC(＝O)NRjRk、-SRh、-S(＝O)2Rh、-S(＝O)2NRjRk、-C(＝O)Rh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(＝O)Ri、-N(Rh)S(＝O)2Ri、-N(Rh)C(＝O)ORi、-N(Rh)C(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(＝O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(＝O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)NRjRk、或-(C1-C6亚烷基)-CN；Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，n各自独立地为0、1、或2；p各自独立地为0、1、或2；m各自独立地为0、1、2、3、或4；q各自独立地为0、1、2、或3；3a)当A为时，R1A及R1B、R2A及R2B、R3A及R3B、R4A及R4B在每次出现时各自独立地为氢、羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；或者，R1A与R1B、R2A与R2B和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或硫羰基(＝S)；或者，同碳上的取代基R1A与R1B、R2A与R2B、R3A与R3B以及R4A与R4B彼此连接以形成-R1A’-Z2-R1B’-、-R2A’-Z2-R2B’-、-R3A’-Z2-R3B’-、-R4A’-Z2-R4B’-并分别和与之相连的原子键结形成一个螺环，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者或者，不同碳上的取代基R1A及R2A、...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兵，罗成，杨亚玺，张元元，杜道海，蒋华良，乔刚，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，苏州苏领生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31