一种西地那非-安赛蜜盐型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种西地那非‑安赛蜜盐的晶型及其口腔崩解片处方，该晶型中含有1:1摩尔比例的西地那非和安赛蜜，使用单晶X射线衍射在173K时测得晶胞参数为

A Sildenafil-Ansaime Salt Form and Its Preparation Method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种西地那非-安赛蜜盐型及其制备方法和用途
.本专利技术属于医药领域，涉及西地那非-安赛蜜盐型的制备，并提供了一种具有甜味并能够快速释放西地那非的片剂处方。
技术介绍
.通过与人工甜味剂形成新的固体形态(盐或共晶)来改善药物的口感和改变活性药物成分的物理化学性质是一种有效的开发苦味药物的策略。采用这一晶体工程策略相较于在口服片剂处方中仅混合加入矫味剂、人工甜味剂以及甜味赋形剂更能够有效掩盖药物的苦味，减少辅料的用量。因此利用晶体工程改善药物的理化性质对口腔给药途径处方(尤其是口腔崩解片)开发很有价值。.药物的晶体工程中通过设计分子复合物并结晶形成新的固体形态(盐和共晶)来改善药物活性成分溶解性，稳定性和成片性的不足，如(Desiraju,G.R.,J.Am.Chem.Soc.(2013)135:9952-9967；Banerjee,R.,etal,Cryst.GrowthDes.(2005)5:2299-2309；Sun,C.,etal,Pharm.Res.(2001)18:281-286)。其中一类特殊的晶体由药物活性成分与人工甜味剂通过超分子作用形成，例如糖精和安赛蜜(Aitipamula,S.,etal,Cryst.GrowthDes.(2012)12:5858-5863；Aitipamula,S.,etal,Cryst.GrowthDes.(2014)14:2542-2556；Surov,A.O.,etal,NewJ.Chem.(2015)8614-8622)。这一类晶体除了通过改变晶体结构而带来的其他常见药物性质的潜在改进之外，在解决药物的苦味方面也很有效。.西地那非[1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazole[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazinecitrate,CASReg.No.139755-83-2(US5250534；Boolell,M.,etal,Intl.Jour.ofImpotenceResearch.(1996)8(2):47–52)]，是5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)，它负责环磷酸鸟苷的降解。西地那非已经证明在多种治疗领域中具有实用性，包括治疗各种心血管疾病，例如心绞痛，高血压，心力衰竭和动脉粥样硬化。枸橼酸西地那非(Pfizer)已被批准用于治疗男性勃起功能障碍(US6469012)，并且还用于治疗肺动脉高压。它对孤立的人体阴茎海绵体没有直接的松弛作用，但可通过抑制PDE5增强一氧化氮的作用。枸橼酸西地那非因自身苦味需要采用薄膜包衣的方法来掩盖药物的苦味(Yi,E.J.etal.Int.J.Pharm.,(2014).466(1-2),286-295.)，作为水合物也存在物理稳定性的问题(Sawatdee,S.,etal,SaudiPharm.J.23(5),(2015).504-514.)，此外口服给药后起效时间为一小时或更长。因此开发一种掩味、稳定并能够快速释放的西地那非口服剂型很有意义。
技术实现思路
.本专利技术目的是提供西地那非(SILDENAFIL)与安赛蜜(ACESULFAME)以1:1比例结晶形成的固体形态.其中西地那非和安赛蜜对应的分子结构为.本专利技术制备的西地那非-安赛蜜盐，具有以下特征.使用单晶X射线衍射仪在173K条件下测得晶胞参数为α＝79.5730(10)°,β＝73.7830(10)°,γ＝88.8810(10)°.其中晶胞中含有1:1的西地那非和安赛蜜。.进一步地，所述的西地那非-安赛蜜盐采用广角粉末X射线衍射仪测得特征峰为：16.02°，24.33°，和26.33°。.再进一步地，所述的西地那非-安赛蜜盐采用差示量热扫描仪以10℃每分时测得结晶熔点为200.2℃，熔程为196-204℃。.更进一步地，所述的西地那非-安赛蜜盐经热重分析仪和动态水分吸附仪测定不含有结晶水或其他溶剂分子。.本专利技术的另一目的是提供一种制备西地那非-安赛蜜盐的制备方法。.一种制备所述西地那非与安赛蜜形成西地那非-安赛蜜盐，它包括将西地那非与安赛蜜以1:1比例混合于有机溶剂中，在室温下搅拌24小时，利用反应结晶法制备白色沉淀，经抽滤得到白色粉末，将粉末放置于40℃烘箱12小时，即得到西地那非-安赛蜜盐。.上述的有机溶剂可以是乙醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇及两种或两种以上溶剂，优选乙醇。.本专利技术公开的西地那非-安赛蜜盐不同与于已知西地那非-柠檬酸的晶型和已有专利报道的其他西地那非固体晶型。.本专利技术的另一目的是提供一种可以采用直接压片法制备含有西地那非-安赛蜜盐的口腔崩解片处方。.其中含有16.5％西地那非-安赛蜜盐，61.5％甘露醇，15％微晶纤维素，5％羧甲基纤维素钠，1％微粉硅胶，1％硬脂酸镁。.采用直接压片法制得片重为200mg的片剂中含有西地那非25mg，该片剂在压片压力为2.6KN至7.5KN范围内均能制得片剂可以在30s内完全崩解。附图说明图1西地那非-安赛蜜盐的晶胞分子排布.图2西地那非-安赛蜜盐的粉末X射线衍射结果.图3西地那非-安赛蜜盐的差示量热扫描结果.图4西地那非-安赛蜜盐的热重分析结果.图5西地那非-安赛蜜盐的动态水分吸附结果.图6西地那非-安赛蜜盐的溶出速度结果.图7西地那非-安赛蜜盐及其片剂处方的成片性结果.图8西地那非-安赛蜜盐的流动性结果.图9西地那非-安赛蜜盐制得片剂的崩解时间和脆碎度结果具体实施方法.为了更好地解释本专利技术，以下结合具体实施例进一步阐明本专利技术的主要内容，但本专利技术的内容不仅仅局限以下实施例。.实施例1西地那非-安赛蜜盐的制备方法1.取西地那非474mg和安赛蜜164mg混悬于15mL无水乙醇中，室温下搅拌24h，利用反应结晶法制备白色沉淀，将滤液过滤后可采用缓慢挥发法制得较大晶体，经单晶X射线衍射法可获得其晶胞参数见图1。经抽滤得到的白色粉末，将粉末放置于40℃烘箱12小时，即得到西地那非-安赛蜜盐粉末。其粉末对应的安赛蜜盐采用铜靶的广角粉末X射线衍射仪测得特征峰为：13.90°，16.02°，24.33°，26.33°和28.04°(图2)。得到的西地那非-安赛蜜盐粉末对应的熔点为200.20℃(图3)，且不含有结晶水或溶剂分子在晶胞内部(图4)。.实施例2西地那非-安赛蜜盐的制备方法1.取西地那非柠檬酸334mg和安赛蜜钾盐100mg混悬于120mL水中，利用离子交换法制备新的盐型，挥发得到的粉末放置于40℃烘箱12小时，即得到西地那非-安赛蜜盐。取得到西地那非-安赛蜜盐可溶解于乙醇中.实施例3评估西地那非-柠檬酸盐与西地那非-安赛蜜盐吸湿性差异.分别取15-20mg西地那非-柠檬酸盐和西地那非-安赛蜜盐，采用动态水分吸附法评估其吸湿性差异，测定温度为25℃，扫描相对湿度(RH)范围为0-95％，每步为5％。粉末首先在0％相对湿度下干燥6h至重量恒定，相对湿度开始上升至5％，在恒定湿度时若能满足两项中任何一项(1.每分钟重量变化小于0.002％至少30min；2.最长平衡时间为6h)即进一步升高湿度以考察下一阶段湿度对粉末的影响。.结果(见图5)表明西地那非-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.西地那非与安赛蜜1:1摩尔比例形成的无水物盐型结晶，采用单晶X射线衍射法在173K时测得其晶胞参数为

【技术特征摘要】
1.西地那非与安赛蜜1:1摩尔比例形成的无水物盐型结晶，采用单晶X射线衍射法在173K时测得其晶胞参数为α＝79.5730(10)°,β＝73.7830(10)°,γ＝88.8810(10)°。该无水物盐型结晶在使用Cu-Kα辐射以2θ表示的粉末X射线衍射光谱中具有16.02°，24.33°，和26.33°特征峰。该无水物盐型在使用差式量热扫描仪以10℃每分时测得结晶熔点为200.2℃，熔程为196-204℃。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙常全，王晨光，
申请(专利权)人：孙常全，
类型：发明
国别省市：美国,US