培美曲塞缬氨酸盐制造技术

本发明专利技术属于有机化学领域，具体公开了一种培美曲塞缬氨酸盐，并公开了培美曲塞缬氨酸盐的制备方法及用途。通过本发明专利技术的技术方案制备得到的培美曲塞缬氨酸盐收率高，纯度高；相比于现有技术的其他盐型具有更高的稳定性，便于储存。

Pemetrexed valine salt

【技术实现步骤摘要】
培美曲塞缬氨酸盐
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种培美曲塞缬氨酸盐。
技术介绍
培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，是世界上第一个也是目前唯一的治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。目前，有关培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究已经取得了一定的研究进展，研究结果表明，培美曲塞极有可能成为治疗NSCLC的一线用药。目前，培美曲塞的主要剂型是二钠盐，美国专利US5344932公开了培美曲塞及其药用盐的化合物专利，有关培美曲塞二钠盐的制备方法也在美国专利US6013828中公开。但是用于药物制剂中的培美曲塞二钠盐稳定性较差，其在制备、储存和使用中会通过氧化和水解两个途径产生杂质，因此寻找更稳定的培美曲塞盐型的研究一直在进行。专利CN1552713A公开了培美曲塞的镁盐、钙盐、葡甲胺及胺基葡萄糖盐；专利CN101033227A公开了一种培美曲塞与乙二胺反应得到培美曲塞乙二胺盐化合物的方法；专利CN100364993C公开了一种培美曲塞胺盐化合物；专利104098573A公开了一种培美曲塞有机盐化合物；CN101691371公开了培美曲塞的硫脲盐。以上盐型中葡甲胺、胺基葡萄糖盐极易吸湿，保存不便；乙二胺盐毒性较大。因此很有必要提供一种更好的培美曲塞盐型。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种培美曲塞缬氨酸盐，其结构式如下：本专利技术的另一目的在于提供一种培美曲塞缬氨酸盐的制备方法，培美曲塞在溶剂中与缬氨酸反应生成培美曲塞缬氨酸盐。优选地，反应溶剂选自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种；优选乙醇；反应温度为40～70℃，优选55～65℃；所述培美曲塞与溶剂的质量体积比为1:10～50，其中，质量以g计，体积以ml计；所述培美曲塞与缬氨酸的摩尔比为1:2～5，优选1:2.4。本专利技术不限定缬氨酸的类型，可以是L-缬氨酸，也可以是D-缬氨酸或者DL-缬氨酸。本专利技术的另一目的在于提供了将培美曲塞缬氨酸盐在制备治疗各种癌症药物中的应用。如在肺癌、间皮瘤、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等疾病的应用。本专利技术不限制培美曲塞的来源，可通过US4996206和US5028608等方法制备。本专利技术所得的的培美曲塞缬氨酸盐合成方法简单，反应条件温和，所用溶剂均为常用溶剂，成本低廉，很适合于工业化生产。另外本专利技术所得到的培美曲塞缬氨酸盐稳定性好，避免了储存过程中出现新的杂质。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面通过具体实施例来阐述本专利技术，实施例仅用于例证的目的，不用于限制本专利技术。实施例1将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2135ml纯化水，加热至70℃，搅拌均匀，保温70℃，往反应釜中滴加缬氨酸(58.6g，0.5mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，加入1000ml乙醇，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率97.6％，HPLC纯度99.79％。实施例2将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入427ml乙酸乙酯，加热至40℃，搅拌均匀，保温40℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.2mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率94.4％，HPLC纯度99.86％。实施例3将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1708ml甲醇，加热至55℃，搅拌均匀，保温55℃，往反应釜中滴加缬氨酸(35.1g，0.3mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率98.5％，HPLC纯度99.71％。实施例4将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1280ml二氯甲烷，加热至65℃，搅拌均匀，保温65℃，往反应釜中滴加缬氨酸(46.9g，0.4mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率97.9％，HPLC纯度99.75％。实施例5将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率95.7％，HPLC纯度99.93％。实施例6将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2000ml乙腈，加热至50℃，搅拌均匀，保温50℃，往反应釜中滴加缬氨酸(35.1g，0.3mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率93.1％，HPLC纯度99.78％。实施例7将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2000ml乙醇和水的混合溶液(体积比为乙醇：水＝2:8)，加热至55℃，搅拌均匀，保温55℃，往反应釜中滴加缬氨酸(58.6g，0.5mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率95.9％，HPLC纯度99.86％。对比实施例1将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至30℃，搅拌均匀，保温30℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率82.7％，HPLC纯度89.04％。对比实施例2将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加缬氨酸(117.2g，1mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率92.2％，HPLC纯度98.72％。对比实施例3将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml四氢呋喃，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率78.8％，HPLC纯度96.71％。对比实施例4将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至60℃，搅拌均匀，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种培美曲塞缬氨酸盐，其结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种培美曲塞缬氨酸盐，其结构式如下所示：2.一种如权利要求1所述培美曲塞缬氨酸盐的制备方法，其特征在于，培美曲塞在溶剂中与缬氨酸反应生成培美曲塞缬氨酸盐。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自乙醇。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，培美曲塞与...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，臧超，许建国，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37