一种氨基嘧啶类化合物及其在抗癌症药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种氨基嘧啶类化合物及其在抗癌症药物中的应用，该化合物具有如下通式(I)结构：

An Aminopyrimidine Compound and Its Application in Anticancer Drugs

【技术实现步骤摘要】
一种氨基嘧啶类化合物及其在抗癌症药物中的应用
本专利技术属于药物
，尤其是涉及一种氨基嘧啶类化合物及其在抗癌症药物中的应用。
技术介绍
表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase，EGFR)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶之一，EGFR的胞内区有ATP结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。以EGFR为靶点的药物吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿伐替尼(afatinib)等已经应用于临床，且随着EGFR结构和活性关系的深入研究，许多效果更佳优秀的EGFR抑制剂(EP0566226、WO9961428、WO0051587、WO0375947、WO0132651、WO9633980、WO9630347、US7709479、US6716847、US6593333、US6251912、CN201080060451.4、CN201110191525.4等)已被发现。这些药物却不可避免地存在着抗耐药性差的问题。研究表明：氨基酸The790到Met790的突变(T790M)是此类药物产生耐药性的主要诱因。有临床数据显示，大约有60％的患者获得性耐药是T790M位点的突变所致。因此开发抗耐药性更强、毒性更小、活性更强的新型EGFR抑制剂具有非常重要现实价值。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术旨在提出一种氨基嘧啶类化合物及其在抗癌症药物中的应用，以提高EGFRT790M抑制率，具有更高的抗癌活性。为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：一种氨基嘧啶类化合物，具有如下通式(I)结构：其中，m为0～4,n为0～4；R1选自氨基、烷基氨基、氨基烷基或烷基氨基羰基；R2选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷基、杂烷基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基、烷基氨基羰基或芳基羰基；X选自氧原子、氨基或甲氨基。优选的，环状结构为4-10元环。优选的，通式(I)所示的化合物选自以下结构中的一种，本专利技术还提供一种EGFR抑制剂，包括如上所述的氨基嘧啶类化合物或其在药学可接受的盐。优选的，氨基嘧啶类化合物的可药用的盐包括无机酸盐或有机酸盐，其中，无机酸盐选自氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐，硼酸盐、亚硒酸盐、磷钼酸盐、亚磷酸盐、亚硫酸盐中的一种或两种以上；所述有机酸盐选自柠檬酸盐、马来酸盐、D-苹果酸盐、L-苹果酸盐、DL-苹果酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、DL-酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、对甲基苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、酞酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、硫醇酸盐、甘氨酸盐、肌氨酸盐、磺酸盐、烟酸盐、甲基吡啶酸盐、异烟酸盐、苯甲酸盐或取代苯甲酸盐中的一种或两种以上。本专利技术同时提供一种如上所述的氨基嘧啶类化合物或如上所述的EGFR抑制剂在制备表皮生长因子受体拮抗剂中的应用。本专利技术也一种如上所述的氨基嘧啶类化合物或如上所述的EGFR抑制剂在制备抗癌症药物中的应用；优选的，癌症为实体瘤。相对于现有技术，本专利技术所述的氨基嘧啶类化合物，具有以下优势：本专利技术通过对氨基嘧啶结构改造，提供了可以用于表皮生长因子受体特异性结合的分子，并且具有较高抗癌活性，提高对EGFRT790M抑制率，且毒性更小，有望应用于抗癌药物。具体实施方式除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下面结合实施例来详细说明本专利技术。实施例1化合物1的制备化合物1具体制备方法为：1)化合物(1-1)的制备：化合物(1-1)将5-氟-2-硝基苯甲醚(502.0mg,2.94mmol)和N-甲基哌嗪(400mg,4mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向上述混合体系中加入碳酸钾(609mg,4.41mmol)，体系室温反应24小时，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，干燥浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物(1-1)(黄色固体，633.0mg，产率：84％)；化合物(1-1)的核磁测试结果为：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝9.4Hz,1H),6.23(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),6.10(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.52(t,J＝7.4Hz,2H),3.08(s,3H),2.49(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.78,154.26,129.27,103.35,94.29,56.12,56.09,51.10,45.94,39.07.HRMS(ESI)calculatedforHRMS(ESI)calculatedforC12H17N3O3Na+:274.1162,found274.1160。2)化合物(1-2)的制备：化合物(1-2)将化合物(1-1)(603.0mg,2.38mmol)溶解在甲醇(15mL)中，向上述混合体系中加入钯碳(100mg)，氢气球，体系室温反应12小时，抽滤，浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤(10mL×3)，乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，干燥浓缩得到化合物(1-2)(黑色固体，567.0mg，产率：94％)；化合物(1-2)的核磁测试结果为：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.93(s,2H),3.83(s,3H),3.12(t,J＝4.9Hz,4H),2.66(t,J＝4.8Hz,4H),2.40(s,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.98,144.67,130.33,115.44,109.56,102.35,55.46,55.20,50.93,45.88.HRMS(ESI)calculatedforC12H19N3O3Na+:244.1420,found244.1422。3)化合物(1-3)的制备：化合物(1-3)将1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(532.0mg,2.90mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)中，向上述混合体系中加入二异丙基乙基胺(0.716mL,4.35mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(500.0mg,2.90mmol)体系60℃反应12小时，浓缩，水洗涤(10mL×3)，乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，干燥浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物(1-3)(黄色液体，663.0mg，产率：68.6％)；化合物(1-3)的核磁测试结果为：1HNMR(400MHz,Chloro本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨基嘧啶类化合物，具有如下通式(I)结构：

【技术特征摘要】
1.一种氨基嘧啶类化合物，具有如下通式(I)结构：其中，m为0～4，n为0～4；R1选自氨基、烷基氨基、氨基烷基或烷基氨基羰基；R2选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷基、杂烷基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基、烷基氨基羰基或芳基羰基；X选自氧原子、氨基或甲氨基。2.根据权利要求1所述的氨基嘧啶类化合物，其特征在于：环状结构为4-10元环。3.根据权利要求1所述的氨基嘧啶类化合物，其特征在于：通式(I)所示的化合物选自以下结构中的一种，4.一种EGFR抑制剂，其特征在于：包括权利要求1～3任一项所述的氨基嘧啶类化合物或其在药学可接受的盐。5.根据权利要求4所述的EGFR抑制剂，其特征在于：氨基嘧啶类化合物的可药用的盐包括无机酸盐或有机酸盐，其中，无机酸盐选自氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，
申请(专利权)人：杨诚，
类型：发明
国别省市：美国,US