苯甲酰胺和烟酰胺化合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了苯甲酰胺和烟酰胺化合物以及所述化合物的医药用途。所述化合物可用于治疗例如癌症，如造血系统癌症(例如，白血病)。本发明专利技术的优选化合物含有苯乙炔部分以及连接到所述苯甲酰胺或烟酰胺化合物的基于胺的杂环基或杂芳基部分。

Benzamide and Nicotinamide Compounds and Their Application

【技术实现步骤摘要】
苯甲酰胺和烟酰胺化合物及其使用方法相关专利申请本申请是申请日为2014年12月23日、申请号为201480070769.9(PCT/US2014/072150)、专利技术名称为“苯甲酰胺和烟酰胺化合物及其使用方法”的分案申请。本申请要求2013年12月24日提交的美国临时专利申请US61/920,672的优先权，该专利的公开内容以引用的方式并入本文。
技术介绍
癌症一直是美国和全世界的主要健康问题。2014年，美国估计有超过150万新增癌症病例，癌症死亡人数超过580,000人。在美国，与癌症相关的死亡人数几乎占全部死亡人数的1/4。最常见的儿童癌症有白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨癌，而成人癌症则多为肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。尽管肿瘤的早期诊断和治疗显著提高了患者的存活率，但仍需开发和发现新的抗癌治疗方法，部分原因是一些患者对目前的抗癌药物不敏感，或经过一段时间治疗后产生抗药性。白血病是人类最常见的血液恶性肿瘤之一，其通常在骨髓中产生，并产生大量的不正常的白细胞。在急性白血病中，急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童白血病中最常见的类型，而急性髓细胞性白血病(AML)在所有成人白血病中占约90％，并且是第二常见的儿童白血病类型。虽然伊马替尼因特异性靶向bcr-abl融合基因产物而具有改善的慢性骨髓性白血病疗效，但目前的ALL和AML治疗包括对血液恶性肿瘤没有选择性的影响细胞增殖的药物，诸如长春新碱、蒽环霉素、环磷酰胺等。这些治疗通常导致严重副作用，产生抗药性，并且存活率低。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供苯甲酰胺和烟酰胺化合物。这些化合物可用于选择性杀死癌细胞(例如血癌细胞)。这些化合物可为现有的。在多个实施例中，该化合物具有以下结构：在多个这些实施例中，X是碳原子或氮原子，Y是单键或三键，R1选自氢原子、取代或未取代的5元至8元杂环、6元芳环、5元或6元杂芳环、C3至C8环烷基、C1至C6烷基、和R2选自氢原子、取代或未取代的5元或6元杂芳环、5元或6元芳环、C3至C6环烷基、8元至10元杂环体系和R3选自取代或未取代的C2至C8烷基杂芳基、C2至C8烯基杂芳基、C6至C10芳基、C2至C5杂芳基、C7至C13烷基芳基、C7至C13烯基芳基、C2至C8烷基杂环基、C2至C8烯基杂环基、C4至C8烷基环烷基、C4至C8烯基环烷基或与R4和它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元至7元杂环。R4选自氢原子和取代或未取代的C1至C6烷基。Ra是取代或未取代的C1至C6烷基或C5至C6芳基。在一个方面，本专利技术提供这些化合物的使用方法。这些化合物可用于(例如)治疗癌症。在一个实施例中，治疗诊断或怀疑为癌症的个体所患的癌症的方法包括对该个体施用治疗有效量的一种或多种这些化合物。在一个实施例中，癌症为造血系统癌症。该造血系统癌症为(例如)白血病。附图说明图1.SCID小鼠中AML的MV4-11异种移植模型中的肿瘤生长实例，其中SCID小鼠分别用媒介物对照和10mg/kg和40mg/kg的TT-03197经腹腔内施用来处理。如图所示，小鼠每周处理6天。结果表示为平均值±SE(n＝14至16)。图2.SCID小鼠中AML的MV4-11异种移植模型中的肿瘤生长实例，其中SCID小鼠分别用媒介物对照和10mg/kg和40mg/kg的TT-03203经口施用来处理。如图所示，小鼠每周处理6天。结果表示为平均值±SE(n＝17至20)图3.SCID小鼠的存活实例，该小鼠经由静脉途径接种MV4-11细胞，并在第4至58天每周6天用媒介物对照、100mg/kg的TT-01901和50mg/kg的TT-03586以管饲法处理。当小鼠体重减少超过20％或处于濒死和瘫痪状态后，根据IACUC条例处死小鼠。具体实施方式在一个方面，本公开提供苯甲酰胺和烟酰胺化合物。这些化合物可用于选择性杀死癌细胞(例如血癌细胞)。在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(I)的化合物：其中X是碳原子或氮原子，Y是单键或三键，R1选自氢原子、取代或未取代的5元至8元杂环、6元芳环、5元或6元杂芳环、C3至C8环烷基、C1至C6烷基、R2选自氢原子、取代或未取代的5元或6元杂芳环、5元或6元芳环、C3至C6环烷基、8元至10元杂环体系和R3选自取代或未取代的C2至C8烷基杂芳基、C2至C8烯基杂芳基、C6至C10芳基、C2至C5杂芳基、C7至C13烷基芳基、C7至C13烯基芳基、C2至C8烷基杂环基、C2至C8烯基杂环基、C4至C8烷基环烷基、C4至C8烯基环烷基或与R4和它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元至7元杂环；R4选自氢原子和取代或未取代的C1至C6烷基；以及Ra是取代或未取代的C1至C6烷基或C5至C6芳基。如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”指支链或非支链的烃。这类烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基等等。例如，烷基可以是C1至C6烷基，包括所有整数碳和它们之间数量范围的碳。该烷基可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。如本文所用，除非另有说明，术语“烯基”指含有一个或多个双键的烷基。如本文所用，除非另有说明，术语“芳基”指具有单环的6个碳原子的芳族碳环基团(例如，苯基)。该芳基被0、1、2、3、4或5个取代基取代。该芳基可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。如本文所用，除非另有说明，术语“杂芳基”指具有1、2、3或4个碳原子和1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族环(即完全不饱和)。杂芳基的实例包括噻吩、呋喃和吡啶。该杂芳基被0、1、2、3个取代基取代。该杂芳基可以是未取代的或用本文所述的各种取代基取代的。如本文所用，除非另有说明，术语“环烷基”指具有单环或多个稠环的3个碳原子至6个碳原子的饱和或部分不饱和的碳环基团(非芳族)。例如，该环烷基可以是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.4.0]辛烷等等。环烷基还包含芳环或杂芳环稠合至其上的碳环基团，例如茚满和四氢化萘。该环烷基可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。如本文所用，除非另有说明，术语“杂环”或“杂环环”指具有环的环状化合物，其中形成该环的原子的至少一个或多个是杂原子(例如，氧、氮、硫等)。该杂环可以是芳族或非芳族的，并且包括饱和、部分不饱和以及完全不饱和的化合物。这类基团的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氢吡啶酮、二氢哒嗪酮、二氢氧杂酮、二氢氮杂酮、吡唑啉酮、吡咯酮、异噁唑啉、吡喃酮、二氢二氮杂酮、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、噁唑啉、内酰胺、内酯、二氢呋喃、四氢吡喃、呋喃酮、噁唑酮、吡啶酮、嘧啶酮、二氢哒嗪、吡喃酮、噁嗪酮等等。例如，该杂环可以是含有范围介于1和7之间的多个碳原子和范围介于1和7之间的多个杂原子的3、4、5、6、7、8、9或10元环。该环可以键合至其他环以形成环体系。该杂环可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。如本文所用，除非另有说明，术语“烷基杂芳基”指连接至如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下列结构的化合物：

【技术特征摘要】
2013.12.24 US 61/920,6721.一种具有下列结构的化合物：其中X为碳原子或氮原子，Y为三键，R1选自五元至八元杂环、六元芳环、五元或六元杂芳环、C3至C8环烷基、C1至C6烷基、R2选自氢原子、五元或六元杂芳环、五元或六元芳环、C3至C6环烷基、八元至十元杂环体系和R3选自C2至C8烷基杂芳基、C2至C8烯基杂芳基、C6至C10芳基、C2至C5杂芳基、C7至C13烷基芳基、C7至C13烯基芳基、C2至C8烷基杂环基、C2至C8烯基杂环基、C4至C8烷基环烷基、C4至C8烯基环烷基；R4为氢原子；Ra为C1至C6烷基或C5至C6芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：其中R5为C2至C5杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：7.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·波林斯基，里欧博乌·克罗特切基纳，斯拉沃尔朱巴·优朱塞斯，奥尔加·切尔诺夫，
申请(专利权)人：昂康塔睿迪斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US