作为EHMT2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法技术

本披露涉及胺取代的杂环化合物。本披露还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来治疗障碍(例如，癌症)的方法，该方法是通过向有需要的受试者给予本文披露的胺取代的杂环杂环化合物或其药物组合物来进行的。本披露还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

Amine-substituted Heterocyclic Compounds as EHMT2 Inhibitors and Their Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EHMT2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年6月9日提交的美国申请号62/517,840和2016年12月19日提交的美国申请号62/436,139的优先权，将其各自的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
蛋白质赖氨酸残基的甲基化是真核细胞中重要的信号传导机制，并且组蛋白赖氨酸的甲基化状态编码在表观遗传基因调控的背景下被大量蛋白质和蛋白质复合物识别的信号。组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶(HMT)催化，并且HMT已涉及多种人类疾病。HMT可以在激活或抑制基因表达中发挥作用，并且某些HMT(例如，常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2或EHMT2，也称为G9a)可以甲基化许多非组蛋白，诸如肿瘤抑制蛋白(参见例如，Liu等人,JournalofMedicinalChemistry[药物化学杂志]56:8931-8942,2013和Krivega等人,Blood[血液]126(5):665-672,2015)。两种相关的HMT(EHMT1和EHMT2)在诸如镰状细胞性贫血(参见例如，Renneville等人,Blood[血液]126(16):1930-1939,2015)和增殖性障碍(例如，癌症)以及其他血液障碍的疾病和障碍中过表达或在其中发挥作用。
技术实现思路
在一个方面，本披露的特征在于下具有式(I0)-(IV0)：中的任一个的胺取代的杂环化合物，或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中X1是N或CR2；X2是N或CR3；X3是N或CR4；X4是N或CR5；X5是N或CH；X6是N或CR15；X7是N或CH；X8是NR13或CR11R12；X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；R1是H或C1-C4烷基；R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；R8是H或C1-C6烷基；R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；R13是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；R14是H、卤素、氰基、P(O)RlRm、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I0)、(II0)、(III0)、或(IV0)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.19 US 62/436,139;2017.06.09 US 62/517,8401.一种具有式(I0)、(II0)、(III0)、或(IV0)：的化合物，或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中X1是N或CR2；X2是N或CR3；X3是N或CR4；X4是N或CR5；X5是N或CH；X6是N或CR15；X7是N或CH；X8是NR13或CR11R12；X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；R1是H或C1-C4烷基；R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；R8是H或C1-C6烷基；R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；R13是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；R14是H、卤素、氰基、P(O)RlRm、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、或-OR6，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素或OR6，并且Rl和Rm各自独立地是C1-C6烷基；并且R15是H、卤素、氰基、或-OR6。2.如权利要求1所述的化合物，具有式(I)、(II)、或(III)：或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中X1是N或CR2；X2是N或CR3；X3是N或CR4；X4是N或CR5；X5是N或CH；X6是N或CR15；X7是N或CH；X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；R1是H或C1-C4烷基；R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；R8是H或C1-C6烷基；R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；并且R15是H、卤素、氰基、或-OR6。3.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物具有式(I0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，环B是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(I0a)-(I0l)：中的任一个，或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，环B是被一个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(I0a’)-(I0i’)：中的任一个，或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。12.如权利要求2所述的化合物，具有式(I)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(Ia)-(Il)：或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(Ia’)-(Ii’)：或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4中的至少一个是N。18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X1和X3是N。19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X1和X3是N，X2是CR3并且X4是CR5。20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是C1-C4烷基。21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是H。22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3和R5中的至多一个不是H。23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是H或卤素。24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是H。25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是C1-C6烷基。26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4和R5中的至多一个不是H。27.如前述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·埃默森·坎贝尔，肯尼思·W·邓肯，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US