鲁拉西酮固体分散体及其制备方法技术

本发明专利技术提出了一种鲁拉西酮固体分散体及其制备方法，该方法包括：将含有鲁拉西酮、药用热熔载体，任选的加入酸性调节剂和增塑剂的混合物进行熔融处理，以便获得所述固体分散体，其中，所述鲁拉西酮为游离碱形式。利用根据本发明专利技术实施例的制备方法所获得的鲁拉西酮固体分散体具有在偏中性介质(如pH6.0)中的高溶出率(溶出率可达30％～70％)的特点。本发明专利技术的实施例的鲁拉西酮固体分散体的生物利用度显著提高，食物效应显著下降；克服了现有技术中过多的服药限制，避免了患者因服药不当所导致的疗效降低甚至无效，保证了药效的正常发挥，从而增加了患者服药的灵活性和顺应性。

Lurasinone solid dispersion and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鲁拉西酮固体分散体及其制备方法优先权信息本申请请求2017年01月06日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201710009826.8的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及鲁拉西酮固体分散体、制备鲁拉西酮固体分散体的方法、药物组合物、药物联合以及药物组合物在制备药物中的用途。
技术介绍
盐酸鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准日本住友制药公司的盐酸鲁拉西酮片剂上市，商品名为Latuda，规格分别有20mg、40mg、60mg、80mg、120mg/片，用于治疗精神分裂症。2013年6月28日，FDA批准了鲁拉西酮的两个新适应症，一是作为单药治疗，二是作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗，用于成人患者中I型双相情感障碍相关的重性抑郁发作。鲁拉西酮的作用机制目前尚未明确。已有人提出，鲁拉西酮治疗精神分裂症，主要是通过作用于中枢2型多巴胺(D2)和2型5-羟色胺(5-HT2A)等受体，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，另外鲁拉西酮还可以改善认知功能。且鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期变化。然而，目前上市的鲁拉西酮片剂生物利用度较低，且规定必须与食物同时服用，食物的热量必须大于350卡路里，否则会使鲁拉西酮的血药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)分别下降3倍和2倍，就算如此生物利用度也仅有9％-19％。而该药的服药要求对于精神分裂症患者和抑郁患者来说是比较严苛的，平时正常进食一般不会严格计算热量，并且部分患者会有拒绝进食或食欲下降的症状，如果没有进食足够的食物服药，可能导致该药的生物利用度下降，影响疗效，耽误患者病情。故开发一种能够减弱或消除食物效应的剂型以提高患者的顺应性是药物研发者拭待解决的关键问题。专利技术概述本申请是基于专利技术人对以下问题和事实的发现而提出的：现有盐酸鲁拉西酮的溶解度具有较强的pH依赖性，在水中和偏酸性介质中溶解度较好，而在中性介质中溶解度迅速下降，溶解或部分溶解于胃中的盐酸鲁拉西酮在进入肠道的中性环境后大量析出，而仅有极少部分药物溶解吸收，导致生物利用度较低。同时，由于肠道中溶解和吸收的药物的量较少，进一步放大了食物引起的胃肠道表面活性剂增加从而增溶的效应，造成食物效应过大。因此，专利技术人认为，如果能对鲁拉西酮进行较大程度的增溶，就有可能降低其食物效应。基于此，本专利技术提出了一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，利用该方法制备的鲁拉西酮固体分散体，使得鲁拉西酮在肠道中溶出度大幅增加，食物效应大幅降低。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种鲁拉西酮固体分散体。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体含有鲁拉西酮、药用热熔载体以及酸性调节剂，所述鲁拉西酮为游离碱形式。专利技术人惊喜地发现，鲁拉西酮突破性的以游离碱的形式提供，极大地降低了鲁拉西酮固体分散体的熔点，并且鲁拉西酮固体分散体中含有的酸性调节剂，提高了鲁拉西酮在偏中性介质中的溶出。根据本专利技术实施例的鲁拉西酮固体分散体，特别适于通过熔融处理获得。根据本专利技术的实施例，上述鲁拉西酮固体分散体还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的重量比约为1:1～1:50。专利技术人发现，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的质量比低于1:50，导致药用热熔载体比例过高，单位剂量制剂的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，从而造成患者的服药顺从性变差；所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的质量比高于1:1，导致药用热熔载体比例过低，药物分散性可能较差，且影响形成的固体分散体的质量，降低增溶效果。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的重量比约为1:1～1:30。专利技术人发现，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的质量为1:1～1:30时，单位剂量制剂的重量适宜，药物分散性较优，增溶效果较优。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的重量比约为1:3～1:30。专利技术人发现，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的质量为1:3～1:30时，单位剂量制剂的重量适宜，药物分散性较优，增溶效果较优。所述药用热熔载体的类型不受特别限制，根据本专利技术的具体实施例，所述药用热熔载体包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂(例如EudragitE，EudragitL)的中至少之一。上述药用热熔载体可以使药物高度分散，并有着较好的热稳定性和热塑性，有利于热熔挤出工艺的进行，还可以抑制药物晶核的形成和生长，增加鲁拉西酮的溶出。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述酸性调节剂的重量比约为1:0.05～1:25。专利技术人发现，所述鲁拉西酮与所述酸性调节剂的重量比高于1:0.05，导致酸性调节剂比例过低，药物的溶出变差；所述鲁拉西酮与所述酸性调节剂的重量比低于1:25，导致酸性调节剂比例过高，进而导致单位剂量制剂的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，患者的服药顺从性变差，同时可能影响热熔的工艺过程。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述酸性调节剂的重量比为约1:1～1:20。专利技术人发现，单位剂量制剂的重量或体积适宜，药物溶出增加，热熔的工艺过程更顺利。根据本专利技术的实施例，所述酸性调节剂包括选自一水柠檬酸、无水柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸、山梨酸和甘氨酸中的至少之一。上述酸性调节剂可有效提高鲁拉西酮在偏中性介质中的溶出，通过混合和热熔挤出时，鲁拉西酮与酸性调节剂可充分有效混合，在溶出过程中，二者一同溶出，酸性调节剂可以调整药物周围微环境的pH值，有利于鲁拉西酮的溶出。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体进一步含有增塑剂。专利技术人发现，增塑剂可提高热熔工艺的可行性，降低热熔温度和热熔过程的扭矩。鲁拉西酮固体分散体的鲁拉西酮在偏中性介质中的溶出会进一步提高。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:0～1:10。专利技术人发现，当鲁拉西酮与增塑剂的重量比小于1:10时，影响挤出工艺过程及影响挤出物的造粒特性，使挤出物不易造粒。同时单位剂量制剂的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，患者的服药顺从性变差。根据本专利技术的实施例，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:0.5～1:5。专利技术人发现，此情况下，单位制剂的重量或体积适宜，且热熔的工艺过程顺利。-根据本专利技术的实施例，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油酯中的至少之一。专利技术人发现，上述增塑剂的加入可以降低聚合物挤出过程的加工温度，提高工艺可行性，降低热熔过程的扭矩，同时增塑剂还有一定的增溶作用。另一方面，本专利技术提供了一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法。根据本专利技术的实例，本专利技术所述方法包括：熔融处理，即熔融并混合含有鲁拉西酮和药用热熔载体的混合物；冷却混合物得到鲁拉西酮固体分散，其中鲁拉西酮为游离碱形式。另一方面，本专利技术提出了一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法。根据本专利技术的实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鲁拉西酮固体分散体，包含鲁拉西酮、药用热熔载体以及酸性调节剂，所述鲁拉西酮为游离碱形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.06 CN 20171000982681.一种鲁拉西酮固体分散体，包含鲁拉西酮、药用热熔载体以及酸性调节剂，所述鲁拉西酮为游离碱形式。2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，其中，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的重量比为1:1～1:50，任选的，其中，所述药用热熔载体包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的至少之一，任选的，其中，所述鲁拉西酮与所述酸性调节剂的重量比为1:0.05～1:25，及任选的，其中，所述酸性调节剂包括选自一水柠檬酸、无水柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸、山梨酸和甘氨酸的中至少之一。3.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，其中，鲁拉西酮固体分散体进一步含有增塑剂，任选的，其中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0～1:10，及任选的，其中，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油酯中的至少之一。4.一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，包括将鲁拉西酮、药用热熔载体混合物进行熔融及混合，冷却混合物，得到所述固体分散体，其中，所述鲁拉西酮为游离碱形式。5.一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，包括将鲁拉西酮、药用热熔载体、酸性调节剂，任选的含增塑剂的混合物进行熔融及混合，冷却混合物，得到所述固体分散体，其中，所述鲁拉西酮为游离碱形式。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述的熔融和混合步骤在热熔挤出仪中进行。7.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其中，所述鲁拉西酮与所述药用热熔载体的重量比为1:1～1:50，任选的，其中，所述药用热熔载体包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的至少之一。8.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述鲁拉西酮与所述酸性调节剂的重量比为1:0.05～1:25，任选的，其中，所述酸性调节剂包括选自柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸、山梨酸和甘氨酸中的至少之一。9.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其中，所述混合物进一步含有增塑剂，任选的，其中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0～1:10，任选的，其中，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：许玉珍，田宁，黄心，游劲松，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44