小分子药物GZD824的新应用、一种抗肿瘤药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种小分子药物GZD824的新应用，即小分子药物GZD824在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用，以及一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物包括抗肿瘤化疗药物和增敏剂，所述增敏剂为小分子药物GZD824。本发明专利技术研究发现，小分子药物GZD824与紫杉醇、长春瑞滨等抗肿瘤药物组合，用于制备新型抗肿瘤组合药物，有效杀伤肿瘤细胞。其中小分子药物GZD824作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂，为有效治疗肿瘤提供新的途径和手段。

New Application of Small Molecular Drug GZD824 and Composition of an Antineoplastic Drug

【技术实现步骤摘要】
小分子药物GZD824的新应用、一种抗肿瘤药物组合物
本专利技术涉及生物医药
，特别是涉及小分子药物GZD824的新应用，即小分子药物GZD824在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用，以及一种抗肿瘤药物组合物。
技术介绍
癌症是严重威胁我国人民生命健康的第一大“杀手”，已成为亟待解决的公共健康问题！最新研究提示恶性肿瘤已成为危害中国居民健康的主要原因。根据GLOBOCAN2018显示，全球恶性肿瘤新发病例约1808万例，死亡病例约956万例，中国分别约占23.7％和30％。目前恶性肿瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。对于被诊断为晚期肿瘤的患者和已经发生转移的患者来说，化疗是一个较好的选择，可能是帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量的唯一选择。然而肿瘤耐药往往造成化疗失败，从而导致患者病情恶化甚至死亡。肿瘤耐药分为原发性耐药和获得性耐药。统计数据表明，每年死亡的肿瘤患者中，属原发性耐药的约占61％，属获得性耐药的约占33％。从某种意义上说，90％以上肿瘤患者的死亡与肿瘤耐药相关。因此，肿瘤耐药是成功治疗恶性肿瘤急需解决的关键问题之一。肿瘤多药耐药(multidrugresistance，MDR)的产生是一个多机制联合作用的结果，包括ABC转运子超家族成员的异常增多，耐药基因的异常表达，细胞因子的辅助调节，药物作用靶点下调等，其中MDR是肿瘤化疗失败的主要原因之一。多年以来，科研工作者对肿瘤耐药的逆转开展了广泛研究。研究证实许多化合物可以在体外有效逆转肿瘤耐药，主要包括钙离子通道拮抗剂(维拉帕米、尼卡地平，满尼地平)，环孢素类衍生物(环孢菌素)，喹啉类衍生物(奎宁、奎尼丁)，黄酮类衍生物(黄酮醇、异黄酮)、雌激素调节剂类(三苯氧胺、托瑞米芬)等等。小分子药物GZD824是新型有效的Bcr-AbI和T315I基因突变型的抑制剂，其结构式如下所示：有文献报道在慢性粒细胞白血病(CML)中GZD824单药可以通过紧密结合磷酸化和非磷酸化的形式的Bcr-AbI突变体，抑制Bcr-AbI阳性患者CML细胞的增殖。目前，没有文献报道GZD824增强其他抗肿瘤化疗药物有效杀伤耐药肿瘤细胞。
技术实现思路
本专利技术提供了小分子药物GZD824的一种新应用。小分子药物GZD824在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用。优选的，肿瘤为肝癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌或慢性粒细胞白血病。优选的，抗肿瘤化疗药物为紫杉醇或长春瑞滨。优选的，使用时小分子药物GZD824与抗肿瘤化疗药物联合使用。本专利技术又提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括抗肿瘤化疗药物和增敏剂，所述增敏剂为小分子药物GZD824。优选的，抗肿瘤化疗药物为紫杉醇或长春瑞滨。本专利技术经研究发现，小分子药物GZD824联合紫杉醇、长春瑞滨等抗微管类肿瘤药物能够有效杀死耐药肿瘤细胞。体外实验选择500nMGZD824，对多药耐药肿瘤细胞Bats-72的细胞增殖只有较轻抑制作用，10nM紫杉醇以及0.5nM长春瑞滨单独处理Bats-72细胞也无明显杀伤作用，但500nMGZD824分别与10nM紫杉醇或者0.5nM长春瑞滨等联合用药，可以显著杀伤Bats-72细胞，增强化疗药物对耐药肿瘤细胞的治疗效果。体内实验10mg/kgGZD824和15mg/kg紫杉醇单独作用对多药耐药肿瘤细胞Bats-72异植瘤的抑制率分别是11.4％，14.4％，而两者联合用药的抑制率是84.6％。本专利技术研究发现，小分子药物GZD824与紫杉醇、长春瑞滨等抗肿瘤药物组合，用于制备新型抗肿瘤组合药物，有效杀伤肿瘤细胞。其中小分子药物GZD824作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂，为有效治疗肿瘤提供新的途径和手段。附图说明图1为GZD824显著增强紫杉醇对Bats72细胞的杀伤作用结果图。图2为GZD824显著增强长春瑞滨对Bats72细胞的杀伤作用结果图。图3为GZD824联用紫杉醇体内显著抑制瘤体生长结果图，其中，A：裸鼠肿瘤生长曲线图；B：裸鼠肿瘤实物图；C：裸鼠肿瘤质量比较柱状图。具体实施方式实施例1GZD824显著增强紫杉醇对Bats-72细胞的杀伤作用。1、实验材料细胞株：乳腺癌耐药细胞株Bats-72。试剂耗材：RPMI-1640培养液(杭州吉诺)，0.25％胰酶(杭州吉诺)，胎牛血清(Hyclone)，100mm培养皿(Corning)，96孔板(BD)，MTT(sigma)，DMSO(上海国药)，GZD824(Selleck)，紫杉醇(索莱宝)。仪器：细胞培养箱，超净工作台，酶标仪。2、实验方法Bats-72接种于100mm培养皿，培养72小时，去除培养液；0.25％胰酶消化，收集细胞，细胞计数，配制20000个/ml浓度的单细胞悬液，分别每孔接种0.2ml单细胞悬液至96孔板，每孔总细胞数为4000个；培养过夜后按以下4组处理：1)做无药处理组(CTL)，2)10nM紫杉醇单用组(PTX)，3)500nMGZD824单用组(GZD)，4)500nMGZD824联合10nM紫杉醇(GZD+PTX)，处理72h后去上清，加入0.2mlDMSO，震荡混匀后，酶标仪570nM波长检测OD值。3、实验结果结果见图1，500nMGZD824单用组和10nMPTX单用组对Bats-72抑制率分别为29.6％，2.8％，而500nMGZD824联合10nM紫杉醇联用组抑制率为63.6％。结果显示500nMGZD824与10nMPTX联合用药，可以显著增强紫杉醇对Bats-72细胞的杀伤作用。实施例2GZD824显著增强长春瑞滨对Bats-72细胞的杀伤作用。1、实验材料细胞株：乳腺癌耐药细胞株Bats-72。试剂耗材：RPMI-1640培养液(杭州吉诺)，0.25％胰酶(杭州吉诺)，胎牛血清(Hyclone)，100mm培养皿(Corning)，96孔板(BD)，MTT(sigma)，DMSO(上海国药)，GZD824(Selleck)，长春瑞滨(大连美仑)。仪器：细胞培养箱，超净工作台，酶标仪。2、实验方法Bats-72接种于100mm培养皿，培养72小时，去除培养液；0.25％胰酶消化，收集细胞，细胞计数，配制20000个/ml浓度的单细胞悬液，分别每孔接种0.2ml单细胞悬液至96孔板的第2-11列，每孔总细胞数为4000个；培养过夜后按以下4组处理：1)做无药处理组(CTL)，2)0.5nM长春瑞滨单用组(VBN)，3)500nMGZD824单用组(GZD)，4)500nMGZD824联合0.5nM长春瑞滨(GZD+VBN)，处理72h后去上清，加入0.2mlDMSO，震荡混匀后，酶标仪570nM波长检测OD值。3、实验结果结果见图2，500nMGZD824单用组和0.5nMVBN单用组对Bats-72抑制率分别为29.6％，11.7％，而500nMGZD824联合0.5nMVBN联用组抑制率为64.2％。结果显示500nMGZD824与0.5nMVBN联合用药，可以显著增强长春瑞滨对Bats-72细胞的杀伤作用。实施例3GZD824显著增强紫杉醇对Bats-72细胞在体内的杀伤作用。1、实验材料细胞株：乳腺癌耐药细胞株Bats-72。实验动物：4-5周龄无胸腺裸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.小分子药物GZD824在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.小分子药物GZD824在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，肿瘤为肝癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌或慢性粒细胞白血病。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，抗肿瘤化疗药物为紫杉醇或长春瑞滨。4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋东海，张言鹏，景石雷，谢海洋，周琳，郑树森，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33