用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物制造技术

本发明专利技术涉及以下通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病，特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。

Meclozine derivatives and diclazuril derivatives for the prevention and/or treatment of inflammation-related diseases induced by Propionibacterium acne

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物
本专利技术涉及两种家族的化合物，美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物，其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病，特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病，特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
技术介绍
丙酸杆菌属属于放线菌门，且含有主要存在于皮肤表面的皮肤物种。最重要的皮肤共生物种是痤疮丙酸杆菌、颗粒丙酸杆菌、嗜淋巴丙酸杆菌、丙酸丙酸杆菌和贪婪丙酸杆菌。痤疮丙酸杆菌(P.acnes)，以前被分类为短小棒状杆菌，是革兰氏阳性、耐氧-厌氧细菌(aerotolerant-anaerobicbacterium)，不产芽孢并描述为类白喉菌或棒状杆菌。痤疮丙酸杆菌细胞壁和外包膜的许多独特特征进一步区别于其他革兰氏阳性细菌。痤疮丙酸杆菌合成磷脂酰肌醇，磷脂酰肌醇通常是真核细胞的特征。此外，痤疮丙酸杆菌的肽聚糖不同于大多数革兰氏阳性细菌，其含有肽链与L,L-二氨基庚二酸和D-丙氨酸的交联区域，其中两个甘氨酸残基与两个L,L-二氨基庚二酸残基的氨基和羧基结合(Kamisango1982)。痤疮丙酸杆菌属于正常皮肤微生物群，特别是存在于皮脂腺毛囊和皮脂产生对其很重要的区域(面部，胸部，背部)。细菌密度在个体和探索区域之间变化，但每平方厘米皮肤可达到107个细菌。痤疮丙酸杆菌适应这种生态位，因为它能够分解皮脂的脂肪酸，从而提供生长所需的能量(Bojar和Holland2004)。人类共生菌群中痤疮丙酸杆菌的大量存在反映了长期共同进化，其中宿主和细菌各自获益。然而，如果痤疮丙酸杆菌菌株被认为是共生菌，一些研究带来了将细菌转换为条件致病菌的见解，因为它存在于口腔、呼吸道、眼粘膜和胃肠道中。它似乎也涉及更多侵入性感染和临床病症(参见Achermann等，2014)。事实上，痤疮丙酸杆菌通常从皮肤上的炎症性痤疮中分离(Dessinioti2010)，但也发现在晚期假关节感染、心内膜炎、眼内炎、骨髓炎、分流相关的中枢神经系统感染中(Brook和Frazier1991；Funke1997；Tunney1999)。更令人惊讶的是，怀疑它是肉样瘤病(Eishi2002)以及前列腺癌的病因(Fehri2011)。它也经常从来自医学植入物生物膜感染的样本分离(Zedtwitz-Liebenstein2003)。痤疮丙酸杆菌的基因组已被完全测序，大小为2.5Mbp。它不仅具有编码代谢酶的基因，使其能够在微需氧条件下存活，还具有编码脂肪酶的基因，该脂肪酶降解包含在毛皮脂腺囊中的脂质，为细菌提供必要的能量。此外，痤疮丙酸杆菌具有编码含有锚定序列LPXTG的表面蛋白的基因，该序列可参与先天免疫的激活以及粘附(Brüggemann2004；Brzuszkiewicz2011)。首先，将痤疮丙酸杆菌菌株分成血清I型和II型，对应于细菌表面存在的半乳糖残基(Johnson和Cummins1972)。基于核苷酸测序和MLST分析，已鉴定出六种痤疮丙酸杆菌种系型(IA1、IA2、IB、IC、II和III)(McDowell，2013)，并且与它们诱导产生促炎分子的能力、它们与感染的关联、它们的生化和形态特征以及它们的聚集能力有关(McDowell2012)。痤疮丙酸杆菌的致病性的特征在于其能够在环境中分泌能够与免疫系统相互作用的许多组分。痤疮丙酸杆菌对毛囊皮脂腺的定殖是第一个可以导致炎症反应的事件，其中细菌：1)分泌裂解酶和脂肪酶，其有助于攻击滤泡上皮；2)产生趋化因子，其吸引中性粒细胞穿过上皮膜(Jappe2002)；和3)激活先天免疫的TLR受体。实际上，痤疮丙酸杆菌能够通过角质形成细胞、皮脂腺细胞和单核细胞体外诱导促炎分子(白介素IL-1α/β，IL-8，IL-12，TNF-α，β-防御素)的生成，也能诱导其在痤疮病变中的体内生成。因此，该产生是通过TLR-2受体和NF-κB和MAPK信号传导途径的激活以及通过NLRP3炎性小体途径进行的。痤疮丙酸杆菌还诱导角质形成细胞大量产生活性氧物质(ROS)，促进炎症反应的起始和扩增(Graham2004；Grange2009a；Grange2009b；Kang2005；Nagy2005；Trivedi2006；Qin2014；Kistowska2014，Jugeau2005)。从25-30岁开始，痤疮的治疗是针对分泌的皮脂量和/或毛囊皮脂腺中细菌密度的降低来起作用。痤疮对抗生素治疗的反应非常缓慢，会持续数月。此外，抗生素在治疗痤疮中的广泛使用已经引起相当大的选择压力，导致痤疮丙酸杆菌对大环内酯类抗生素和四环素发生抗性，现在有40％的抗性菌株。细菌耐药性，尤其是痤疮丙酸杆菌对抗生素的耐药性已经成为一个主要的全球性问题，并且几个研究领域均涉及开发新治疗方法。因此，迄今为止，需要预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的病症。在这项研究中，我们对化学库进行表型筛选，以鉴定能够减少痤疮丙酸杆菌诱导的炎症的新分子。
技术实现思路
因此本专利技术的专利技术者已发现两种家族的化合物，美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物，其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病，特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。因此，本专利技术第一目的为以下通式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中:·Het为含氮杂环烷基；·X为单键、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，特别是单键、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；·Y为选自以下的基团：–R10C(O)NHR11；–R10C(O)NR11；(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷基-芳基，其中(C1-C6)烷基任选取代有＝O、＝S或苯基，且其中芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22，或该芳基任选取代有选自以下的基团：(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24，或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环；·R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团：卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27、-C(O)OR28、-S(O)2R29或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基：卤素或–OR30；·R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素、或选自以下的基团：(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR31；·R31为氢原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下通式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.13 EP 16305912.41.以下通式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中:·Het为含氮杂环烷基；·X为单键、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，特别是单键、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；·Y为选自以下的基团：–R10C(O)NHR11；–R10C(O)NR11；(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷基-芳基，其中(C1-C6)烷基任选取代有＝O、＝S或苯基，且其中芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基：氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22，或该芳基任选取代有选自以下的基团：(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24，或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环；·R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团：卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27、-C(O)OR28、-S(O)2R29或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基：卤素或–OR30；·R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素或选自以下的基团：(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR31；·R31为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基；其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病，特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物，其中Y为(C1-C6)烷基-苯基，其任选取代有一个或多个取代基，优选1至4个取代基，尤其是1或2个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、或为选自以下的基团：(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环。3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物为以下通式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中:·Het为含氮杂环烷基；且·R1至R9如权利要求1所定义。4.根据权利要求1至3任一项的用于所述用途的化合物，其中Het为哌嗪基或哌啶基。5.根据权利要求1至4任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物为以下通式(Ib)的化合物:或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，R1至R9如权利要求1所定义。6.根据权利要求1至5任一项的用于所述用途的化合物，其中R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团：卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27或(C1-C6)烷基，具体地R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团：卤素、-OR25、-NR26R27或(C1-C6)烷基，更具体R1至R4彼此独立地为氢原子或卤素；R25至R27如权利要求1所定义。7.根据权利要求3至6任一项的用于所述用途的化合物，其中R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19或选自以下的基团：(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环；优选R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19或选自以下的基团：(C1-C6)烷基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环；更具体R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-OR12、-NR13R14或(C1-C6)烷基；R13至R19如权利要求1所定义。8.根据权利要求1至7任一项的用于所述用途的化合物，其中R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素、或选自(C1-C6)烷基的基团。9.根据权利要求1至8任一项的用于所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：N杜平，V卡尔韦兹，P格兰奇，AG马塞林，
申请(专利权)人：巴黎笛卡尔大学，公共救济事业局巴黎医院，国家健康和医学研究院INSERM，国家科学研究中心，索邦大学，
类型：发明
国别省市：法国,FR