一种mTOR抑制剂、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物应用领域，具体地说，本发明专利技术公开了一种mTOR抑制剂、药物组合物及其应用。所述的mTOR抑制剂包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ之一，或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ两种或三种的组合。本发明专利技术的mTOR抑制剂对mTOR通路相关的疾病的细胞有明显的抑制作用，为mTOR抑制剂在制备治疗和/或预防mTOR通路相关的疾病的药物中的应用及临床推广提供了理论依据，而且具有重要的经济效益和社会效益。

A mTOR inhibitor, pharmaceutical composition and its application

【技术实现步骤摘要】
一种mTOR抑制剂、药物组合物及其应用
本专利技术属于药物领域，具体地说，涉及一种mTOR抑制剂、药物组合物及其应用。
技术介绍
肿瘤是一类常见病和多发病，是机体组织细胞在内外各种致瘤因素长期作用下，发生基因突变失去对其生长和分化的正常调控，引起克隆性异常增生和分化所形成的新生物或赘生物。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又细分为来源于上皮组织的癌、来源于间叶组织的肉瘤和癌肉瘤三类。通常人们所说的“癌症”是泛指所有的恶性肿瘤。恶性肿瘤是威胁人类健康最主要的恶性疾病之一，是目前全球人口的第一死因，最新数据统计，2007年，全球有约790万人死于各类癌症，占死亡总数的13％，有超过1200万个肿瘤病例被确诊，其中72％以上肿瘤患者和致死病例都发生在不发达国家，且呈不断上升的趋势，2015年，全球肿瘤致死人数增至900万人，预计2030年将超过1200万人；目前，我国每年癌症发病人数约280万，死亡人数超过40万人，位列我国各类疾病致死原因之首，并呈不断上升趋势。随着社会生活节奏加快，竞争压力增大，以及人类的生活方式和环境的改变，肿瘤发病率和死亡人数正逐年增长，已成为现代社会的常见病和高发病，不仅严重影响患者的生活质量，而且给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担，也是困扰全球的重大社会问题，癌症的治疗和预防始终是全球范围内最为迫切的问题之一。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide3kinase，PI3K)相关蛋白激酶家族成员之一。mTOR在生物体内以mTORC1和mTORC2两种复合物的形式存在。mTOR可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成及细胞骨架合成等生物过程，在细胞生长、增殖、凋亡和代谢中发挥极为重要的作用。信号通路活化的起始激动因素主要是氨基酸、各种生长因子和缺氧等。mTOR在生物体内以mTORC1和mTORC2两种复合物的形式存在。PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳动物中调节细胞活动的信号通路，这条通路对细胞的生存、生长和增殖具有重要意义。重要的有丝分裂原(胰岛素、荷尔蒙、生长因子等)激活位于细胞膜上靠近细胞质一侧的分子，进而活化mTOR通路中的重要分子PI3K。活化的PI3K促进磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol(4,5)-biphosphate)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3,phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphate)，后者与Akt的PH结构域结合，同时还伴随着其它激酶对Akt的磷酸化，最终导致结节性硬化复合物1和2(TSC1/2,tuberoussclerosiscomplex1and2)解聚或/和磷酸化PRAS40(prolinerichAKTsubstrate40000)来上调mTORC1。PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常在多种肿瘤类型中频繁发生，包括非小细胞肺癌、子宫内膜癌和宫颈癌等等。此外，其他的环境应激源也能调节mTOR信号通路。如长期缺乏细胞代谢中必不可少的氧，导致能量匮乏，有助于丝氨酸/苏氨酸激酶肝激酶B1(LKB1,liverkinaseB1)或AMPK介导mTORC1抑制。能量的可供应性也是mTOR活性的重要调节因素。AMP活化的蛋白激酶(AMPK,AMP-activatedproteinkinase)可以作为mTORC1的“能量感应器”。当能量缺乏时，细胞内的AMP水平上升，与AMPK结合，通过上游激酶来活化AMPK。AMPK一旦激活后，可以磷酸化TSC2，增加产能的分解过程并降低耗能的合成过程，如蛋白质的合成等。mTORC1激活的最重要特征是蛋白质合成。mTORC1直接磷酸化核糖体蛋白S6激酶1(p70ribosomalproteinS6kinase1，S6K1)的疏水基团Thr389，从而通过作用PDK1使随后的蛋白磷酸化。S6K1的磷酸化激活下游的几个底物从而促进了mRNA的翻译开始，包括eIF4B，一个eIF4F复合体的正向调节器。mTORC1直接磷酸化下游的真核翻译起始因子结合蛋白(eukaryoticinitiationfactor4E-bindingprotein1,4E-BP1)，4E-BP1磷酸化阻止其结合到帽结合蛋白eIF4E，从而使其能够参与启动帽蛋白依赖性翻译所需的eIF4F复合体的形成。S6K1以及4E-BP1的磷酸化激活mRNA的翻译，从而使各种效应物活性水平增加。mTORC1在mRNA的翻译中具有非常重要的意义，mTOR的活性位点抑制剂可以完全抑制mTORC1功能，从而降低细胞中的蛋白质合成。除了调节蛋白质的合成，mTORC1还控制细胞膜所需的脂质的合成，同时，mTORC1也积极调解细胞代谢和ATP的合成。mTORC2由mTOR、mLST8、Deptor、Rictor(rapamycin-insensitivecompanionofmTOR)、哺乳动物应激激活蛋白激酶反应蛋白1(mammalianstressactivatedproteinkinaseinteractingprotein1，mSIN1)及Protor1/2(proteinobservedwithRictor-1/2)组成。通过mSIN1和蛋白激酶C-α(PKCα)可参与肌动蛋白的调节和细胞骨架的形成。mTORC2高表达可促进细胞存活，低表达则诱导细胞凋亡。mTORC2通路的关键步骤是通过蛋白磷酸酶(PTEN,phosphataseandtensinhomologuedeletedonchromosome10)来调节和抑制PIP2向PIP3的转化。mTORC1通过激活核糖体生物合成、抑制自噬介导的核糖体翻转可间接激活mTORC2。mTORC2激活将引起Akt473位丝氨酸(Ser473)磷酸化，Akt激活进一步诱导SIN1-T86的磷酸化，mTORC2活性增强，促使mTORC2正向环路形成，但抑制TSC1/2复合物时则会削弱该过程。在人类多种肿瘤中，mTOR均异常激活。使用mTOR抑制剂可有效抑制肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、胶质瘤、肝癌等多种肿瘤细胞异常激活的PI3K/Akt/mTOR信号通路，进而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭及上皮间质转化。高比例的癌症患者都存在mTORC1上游致癌通路的突变，包括PI3K/AKT/mTOR通路以及Ras/Raf/MEK/ERK通路，以上两个通路突变引起mTORC1过度激活。另外，常见的肿瘤抑制因子TP53和LBK1是mTORC1上游TSC1和TSC2的负调控因子。mTORC1的下游因子也参与肿瘤的发生，eIF4E和S6K1基因和蛋白的过度表达在许多癌症中存在，其中4E-BP1的磷酸化最为关键，一些AKT以及ERK驱动的肿瘤细胞株均依赖于4EBP的磷酸化，mTOR抑制剂可以改变4EBP与eIF4E表达的比值，从而对这类细胞产生较强的抑制增殖作用。mTORC2信号也涉及癌症，很大程度上是由于其激活Akt的作用，激活后的Akt促进增殖过程如葡萄本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ之一，或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ两种或三种的组合。

【技术特征摘要】
2018.01.19 CN 201810052779X1.一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ之一，或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ两种或三种的组合。2.根据权利要求1所述的一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂是PI3K/Akt/mTOR信号通路中蛋白的别构抑制剂或催化抑制剂；优选的，所述的催化抑制剂是激酶抑制剂；优选的，所述的mTOR抑制剂抑制mTORC1和mTORC2的活化；优选的，所述的mTOR抑制剂至少抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中的PI3K蛋白、AKT蛋白、mTOR蛋白、S6K1蛋白、4EBP1蛋白中一种或几种的活化。3.根据权利要求1或2所述的一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂为通过mTOR信号通路途径起作用的抗肿瘤药物、和/或治疗糖尿病药物、和/或治疗阿尔茨海默的药物、和/或延缓衰老的药物。4.根据权利要求3所述的一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂为通过mTOR信号通路途径起作用的抗肿瘤药物，且至少抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中的PI3K蛋白、AKT蛋白、mTOR蛋白、S6K1蛋白、4EBP1蛋白中一种或几种的活化。5.根据权利要求3所述的一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂为通过mTOR信号通路途径起作用的治疗糖尿病药物，且至少抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中的PI3K蛋白、AKT蛋白、mTOR蛋白、S6K1蛋白、4EBP1蛋白中一种或几种的活化。6.根据权利要求3所述的一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂为通过mTOR信号通路途径起作用的治疗阿尔茨海默的药物，且至少抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中的PI3K蛋白、AKT蛋白、mTOR蛋白、S6K1蛋白、4EBP1蛋白中一种或几种的活化。7.根据权利要求3所述的一种mTOR抑制剂，其特征在于，所述的mTOR抑制剂为通过mTOR信号通路途径起作用的延缓衰老的药物，且至少抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中的PI3K蛋白、AKT蛋白、mTOR蛋白、S6K1蛋白、4EBP1蛋白中一种或几种的活化。8.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的mTOR抑制剂以及药学上可接受的载体和/或活性成分；优选的，mTOR抑制剂的剂量范围为1～10000mg/kg；优选10～5000mg/kg，优选50～1000mg/kg；更优选100～500mg/kg；优选的，所述的药物组合物包括第一活性成分和第二活性成分，所述的第一活性成分包括如权利要求1或2所述的mTOR抑制剂，所述的第二活性成分包括治疗和/或预防mTOR通路相关的疾病的药物；优选的，所述的药物组合物包括药学上可接受的任何剂型，优选的，剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂。9.一种组合产品，其特征在于，所述的组合产品包括第一药剂，所述的第一药剂包括如权利要求1或2所述的mTOR抑制剂或者如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏明钰，赵小峰，姜勋雷，姜勋东，
申请(专利权)人：沈阳福洋医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21