一种基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用，并阐明其在肿瘤治疗过程中的生物学机制。所述基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物包含表观遗传抑制剂和体液免疫阻断物。该组合物可有效恢复T细胞的抗肿瘤免疫应答，更好的抑制肿瘤生长。同时，由于体液免疫阻断物清除了表观遗传抑制剂所带来的负反馈作用，两者联合用药产生了协同作用。因此，该药物组合物具有较好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用。
技术介绍
原发性肝细胞肝癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率均高居各种恶性肿瘤前列。中国是肝癌的高发区，占全世界HCC人总数的55％。早期肝癌的治疗方法以根治性切除为主。然而，即便在肝癌早期进行过手术治疗的人，5年生存率只有50％；晚期肝癌人更是缺乏有效的治疗方法。因此，寻求新的肝癌治疗手段是目前亟待解决的医学难题。肿瘤是癌细胞在适宜的微环境中生长的结果。间质微环境的组成以及类型决定了肿瘤的进展和退化。其中，免疫细胞是肿瘤间质的重要组分。肿瘤细胞不仅可以通过自身基因组的突变获得恶性生物学特征，还能通过多种方式来改变间质免疫细胞的表型和功能，进而加剧肿瘤的进程。若能重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，则可以恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。因此，研究肿瘤微环境中免疫细胞组成，特点及功能，研制以间质免疫细胞为靶标的新型肿瘤治疗手段，成为目前肿瘤治疗领域充满前景的一个新方向。B细胞是特异性免疫反应的重要组成部分。此外，B细胞也具有很强的免疫调节功能，在维持组织平衡、调控细胞免疫应答的强度与持续性方面也发挥重要作用。临床研究表明B细胞也是肿瘤间质的重要免疫组分，但它们在人体肿瘤的研究目前仍处于起步阶段。国内外关于B细胞在肿瘤发生及进展过程中的作用尚不清楚。进一步研究B细胞在肿瘤进展中的作用及具体调控机制，很可能有助于建立新型的肝癌免疫治疗策略。表观遗传沉默(包括组蛋白和DNA的甲基化修饰)是一种重要的致癌机制。因此，表观遗传重编程显示出作为抗肿瘤治疗策略的巨大潜力。目前表观遗传治疗肿瘤的基本思路是：通过组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂以及DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂的使用，解除肿瘤细胞CXCL10基因及组蛋白上的甲基化修饰，从而促进其表达。上调表达的CXCL10进一步募集细胞毒T细胞进入肿瘤，从而促进肿瘤的清除。然而，除了招募T细胞外，CXCL10还会引起包括B细胞在内的多种免疫细胞的改变，重塑整个肿瘤免疫环境。表观遗传重编程对整个免疫系统的综合影响，决定了其在治疗过程中的效果。因此，综合评价表观遗传重编程对肿瘤免疫微环境的影响，探讨有效的联合治疗方案对提高表观遗传治疗的效果有着极其重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述现有技术的缺点和不足，提供一种基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用。本专利技术所采用的技术方案如下：一种基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物，包含表观遗传抑制剂和体液免疫阻断物。进一步地，所述表观遗传抑制剂包含组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂和DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂，且两者的重量比为150:1；所述组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂为GSK126或Tazemetostat，所述DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂为5-AZA-dC、Decitabine(地西他滨)、Triclabendazole(三氯苯达唑)、Azacitidine(阿扎胞苷)、Tetrahydrouridine(四氢尿苷)、Aza-T-dCyd、Fluorocyclopentenylcytosine、GuadecitabineSodium、Cedazuridine、TdCyd或FdCyd。进一步地，所述体液阻断物为B细胞特异性清除抗体、FcγR封闭抗体、FcγR下游信号通路Syk抑制剂或FcγR下游信号通路Btk抑制剂。进一步地，所述B细胞特异性清除抗体为Rituximab(利妥昔单抗)、Ofatumumab(奥法木单抗)、Obinutuzumab(奥滨尤妥珠单抗)、Alemtuzumab(阿仑单抗)、Ibritumomab(替伊莫单抗)、Tositumomab(托西莫单抗)或Blinatumomab(博纳吐单抗)，且所述B细胞特异性清除抗体与所述表观遗传抑制剂的重量比为50:151。进一步地，所述FcγR封闭抗体与所述表观遗传抑制剂的重量比为50:151。进一步地，所述FcγR下游信号通路Syk抑制剂为Fostamatinib(福他替尼)、Cerdulatinib(赛度替尼)、Gusacitinib(ASN002)或Entospletinib(GS9973)，且所述FcγR下游信号通路Syk抑制剂与所述表观遗传抑制剂的重量比为25:151。进一步地，所述FcγR下游信号通路Btk抑制剂为Ibrutinib(依鲁替尼)或Acalabrutinib，且所述FcγR下游信号通路Btk抑制剂与所述表观遗传抑制剂的重量比为125:151。本专利技术还包括所述基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物在制备提高人体内T细胞抗肿瘤免疫应答药物或在制备治疗与预防癌症药物中的应用。进一步地，所述应用中的肿瘤为实体瘤。更进一步地，所述实体瘤为原发性肝细胞肝癌。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：1、该药物组合物为基于表观遗传治疗与体液免疫阻断的联合用药组合物，可有效恢复T细胞的抗肿瘤免疫应答，更好的抑制肿瘤生长。2、由于体液免疫阻断物清除了表观遗传抑制剂所带来的负反馈作用，两者联合用药产生了协同作用。为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本专利技术。附图说明图1是体液免疫阻断物治疗对荷瘤小鼠肿瘤生长以及抗肿瘤T细胞免疫反应情况的影响。图2是表观遗传治疗对荷瘤小鼠肿瘤生长及肿瘤中免疫细胞情况的影响。图3是清除B细胞后的荷瘤小鼠响应表观遗传治疗的情况。图4是联合用药组合物治疗对荷瘤小鼠肿瘤生长及抗肿瘤T细胞免疫反应情况的影响。具体实施方式本专利技术中选用的所有材料、试剂和仪器都为本领域熟知的，但不限制本专利技术的实施，其他本领域熟知的一些试剂和设备都可适用于本专利技术以下实施方式的实施。本专利技术实施例使用的表观遗传抑制剂为组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂GSK126和DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂5-AZA-dC。以下实施例中使用的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂GSK126由Selleck公司(美国)购得；DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂5-AZA-dC由SigmaAldrich公司(美国)购得。本专利技术实施例使用的体液免疫阻断物为B细胞特异性清除抗体、FcγR封闭抗体、FcγR下游信号通路Syk抑制剂或FcγR下游信号通路Btk抑制剂。以下实施例中的B细胞特异性清除抗体选用鼠CD20特异性清除抗体(anti-mouseCD20antibody，本专利技术中简称αCD20)，由BioXcell公司(美国)购得；以下实施例使用的FcγR封闭抗体为鼠CD16/CD32封闭抗体(anti-mouseCD16/CD32antibody，本专利技术中简称αFcγRs)由BioXcell公司(美国)购得；以下实施例使用的FcγR下游信号通路Syk抑制剂为Syk特异性抑制剂R406，由Selleck公司(美国)购得；以下实施例使用的FcγR下游信号通路Btk抑制剂为Btk特异性抑制剂Ibrutinib，由Selleck公司(美国)购得。另外，以下实施例所采用的鼠CD8免疫组化特异抗体由R&D公司(美国)购得；鼠CD20免疫组化特异抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物包含表观遗传抑制剂和体液免疫阻断物。

【技术特征摘要】
1.一种基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物包含表观遗传抑制剂和体液免疫阻断物。2.根据权利要求1所述的基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述表观遗传抑制剂包含组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂和DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂，且两者的重量比为150:1；所述组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂为GSK126或Tazemetostat，所述DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂为5-AZA-dC、Decitabine、Triclabendazole、Azacitidine、Tetrahydrouridine、Aza-T-dCyd、Fluorocyclopentenylcytosine、GuadecitabineSodium、Cedazuridine、TdCyd或FdCyd。3.根据权利要求1所述的基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述体液免疫阻断物为B细胞特异性清除抗体、FcγR封闭抗体、FcγR下游信号通路Syk抑制剂或FcγR下游信号通路Btk抑制剂。4.根据权利要求3所述的基于体液免疫阻断的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述B细胞特异性清除抗体为Rituximab、Ofatumumab、Obinutuzumab、Al...

【专利技术属性】
技术研发人员：邝栋明，魏瑗，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44