异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用，异戊酰螺旋霉素类化合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或其衍生物；异戊酰螺旋霉素类组合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或其衍生物中至少两种的组合，或者可利霉素。异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在治疗脓毒症方面具有良好的治疗效果，具有重要的社会效益和经济效益。益和经济效益。

【技术实现步骤摘要】
异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体地说，具体地说，涉及异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]脓毒症及其引发的多器官功能障碍综合征是目前临床危重患者最常见的死亡原因之一，脓毒症患者病死率在20％以上，而病情进展至脓毒症休克期后，患者病死率可升至40％～70％，因此，脓毒症的治疗一直是重症监护病房面临的严峻挑战。脓毒症作为临床急危重症患者的严重并发症之一
‑
,可诱发脓毒性休克及MODS，常由感染、严重创伤、烧伤、大手术等因素所诱发。脓毒症是炎症激活和免疫抑制共同存在的病理过程，其发展阶段为全身炎症反应综合征一脓毒症
‑
脓毒症休克一多器官功能衰竭，患者住院时间长、预后差、死亡率高。
[0003]脓毒症患者常有凝血功能的异常，且凝血功能的异常程度与疾病的严重程度相关，凝血功能的紊乱直接影响器官缺血性改变，也是导致患者发生MODS的重要原因。在脓毒症患者中炎症反应与凝血反应相互促进，血浆纤维蛋白原(Fg)被激活转化成纤维蛋白，Fg多表现为降低，普通的感染性疾病Fg的变化常小幅升高或不变[1]。研究表明血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fg) 经过血液净化技术治疗后，凝血功能及肾功能等全部指标均较各组治疗前显著降低。
[0004]重症脓毒症是各种感染引起全身炎症反应的急危重症，常易并发急性凝血功能障碍和急性肾衰竭，导致治疗难度大大增加，患者面临生命威胁，因此重症脓毒症具有极高的死亡率。脓毒症的病理生理学原因是病原体入血，导致血管内炎性细胞大量繁殖激活，分泌炎症介质，大量免疫活性因子的产生，还能破坏血管内皮细胞，启动内源性凝血途径，导致弥漫性血管内凝血、凝血
‑
抗凝系统平衡紊乱，但凝血相关因子又可以进
‑
步促进炎性细胞进一步分泌炎性因子，导致如此循环往复，病情迅速恶化。
[0005]可利霉素(Carrimycin)，又称必特螺旋霉素(Bitespiramycin)、生技霉素(Shengjimycin)是由中国医科院生物技术研究所与本申请人合作，通过转基因技术将碳霉素产生菌的4
″
异戊酰基转移酶基因 (4〞
‑
O
‑
isovaleryltransferase gene)克隆至螺旋霉素产生菌(Streptomyces spiramyceticus)中，定向酰化螺旋霉素4
″‑
OH，在4
″
位加入异戊酰基侧链所形成的以4
″
位异戊酰基螺旋霉素为主要组分的新型抗生素。
[0006]可利霉素主成分的结构示意如式(1)所示，不代表构象：
[0007][0008]其中，当R＝H，R
′
＝COCH2CH(CH3)2时为异戊酰螺旋霉素Ⅰ；当R＝COCH3，R
′
＝COCH2CH(CH3)2时为异戊酰螺旋霉素Ⅱ；当R＝COCH2CH3，R
′
＝COCH2CH(CH3)2时为异戊酰螺旋霉素Ⅲ。
[0009]可利霉素中主要活性成分异戊酰螺旋霉素(Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ)总含量不低于60％，酰化螺旋霉素的总含量不低于80％，于药学上是一种可接受的药物组合物。中心结构为16元内酯环，与一分子福洛胺糖、一分子碳霉胺糖和一分子碳霉糖连接而成，其主要成分异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ与螺旋霉素结构不同之处在于碳霉糖4
″
位上连接的基团为异戊酰基而不是羟基。化学结构，如式(1)所示，共包含十余种组分。目前可利霉素成品组成标准为药物中异戊酰螺旋霉素Ⅲ≥30％，异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的比例总和≥60％，总酰化螺旋霉素的比例≥80％，其它未知组分的总和≤5％。
[0010]初步体内外药效学试验表明，该药不仅对多数G
+
菌有较好抗菌活性，对部分G
‑
菌也有一定作用，各项技术指标明显优于阿奇霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素，尤其对肺炎支原体的抗菌活性最强，对红霉素耐药菌、淋球菌、肺炎球菌、金葡菌、绿脓假单胞菌、流感杆菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、军团菌、多行杆菌和产气荚膜梭菌也有一定抗菌活性，对临床耐红霉素的金葡球菌仅有极少交叉耐药性。可利霉素将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等。迄今为止，未见有可利霉素治疗脓毒症疾病的记载和报道。
[0011]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0012]本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用。
[0013]为解决上述技术问题，本专利技术采用技术方案的基本构思是：
[0014]本专利技术的第一目的是提供异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用。
[0015]进一步的方案，脓毒症疾病包括全身炎症反应、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克、由感染应急性损害引起的脏器功能障碍或器官衰竭。
[0016]进一步的方案，所述的脓毒症疾病由冠状病毒病诱导产生。
[0017]进一步的方案，所述的脓毒症疾病由SARS
‑
COV
‑
2病毒诱导产生，也就是说包括病毒性脓毒症，尤其是COVID
‑
19相关的脓毒症。
[0018]进一步的方案，所述异戊酰螺旋霉素类化合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或其衍生物。
[0019]进一步的方案，所述异戊酰螺旋霉素类组合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或其衍生物中至少两种的组合，或者可利霉素；
[0020]进一步的方案，所述异戊酰螺旋霉素类组合物还包括医学上可接受的载体。
[0021]进一步的方案，所述药物的用药剂量为10
‑
1500mg/kg，优选50
‑
1000mg/kg，更优选100
‑
500mg/kg。
[0022]目前关于脓毒症公认的主要的发病机制包括:
[0023]1)炎症反应平衡失调
[0024]其中，包括早期促炎细胞因子与炎症的发生、发展紧密相关。其中包括肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor,TNF)
‑
a、白细胞介素(IL)
‑
1、IL
‑
6、干扰素(interferon,IFN)
‑
γ等。其中TNF
‑
a是炎症早期最主要的促炎细胞因子，在免疫防御反应中发挥重要作用，也是内毒素损伤效应的关键介质。IL
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1在脓毒症中的作用与TNF
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，所述脓毒症疾病包括全身炎症反应、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克、由感染应急性损害引起的脏器功能障碍或器官衰竭。3.根据权利要求1或2所述的应用，所述的脓毒症疾病由冠状病毒病诱导产生。4.根据权利要求3所述的应用，所述的脓毒症疾病由SARS
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COV
‑
2病毒诱导产生。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的应用，其特征在于，所述异戊酰螺旋霉素类化合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或其衍生物。6.根据权利要求1
‑
5任意一项所述的应用，其特征在于，所述异戊酰螺旋霉素类组合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜恩鸿，夏明钰，王恒，赵小峰，
申请(专利权)人：沈阳福洋医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：