酰基化螺旋霉素在制备治疗冠状病毒感染疾病药物上的应用制造技术

本发明专利技术公开了酰基化螺旋霉素在治疗冠状病毒疾病药物中的应用；本发明专利技术采用计算机模拟证明可利霉素主要活性成分之一异戊酰螺旋霉素I与冠状病毒S蛋白及其宿主细胞受体ACE2蛋白结合；显示异戊酰螺旋霉素I具有潜在的ACE2抑制活性；冠状病毒感染后会导致ACE2表达减少，进而导致肺损伤增多；异戊酰螺旋霉素I与ACE2结合后，一方面可以抑制ACE2的功能，另一方面可以增加ACE2的稳定性，能抑制冠状病毒感染后ACE2表达减少的情况；异戊酰螺旋霉素I还可以与冠状病毒主要蛋白酶Mpro抑制位点发生强结合，抑制冠状病毒的转录和复制；体外和体内实验都表明可利霉素及其主要活性成分能够抑制冠状病毒及导致的疾病。

【技术实现步骤摘要】
酰基化螺旋霉素在制备治疗冠状病毒感染疾病药物上的应用
本专利技术涉及抗生素、特别是大环内酯类抗生素或者异戊酰螺旋霉素类化合物或者其组合的新用途，具体地，本专利技术涉及酰基化异戊酰螺旋霉素类似物或者其组合在制备治疗冠状病毒感染疾病药物上的应用。
技术介绍
异戊酰螺旋霉素类似物为中国医学科学院医药生物技术研究所生物工程室王以光教授研究组应用同源重组技术将碳霉素4”-异戊酰转移酶基因整合至螺旋霉素产生菌(StreptomycesspiramyceticusF21)染色体上构建的基因工程菌所产生的一系列抗生素；作为科技部重大专项，该杂合抗生素为国家一类新药，通用名可利霉素；是中国医学科学院医药生物技术研究所与沈阳同联集团有限公司共同开发的国家1类创新药。可利霉素为多组分小分子结构：包括异戊酰螺旋霉素Ⅲ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅰ三个主要成分及一定量的丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅲ、丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅱ等9种成分组成的混合化学物。异戊酰螺旋霉素Ⅰ：分子式：C48H82N2O15分子量：926.00异戊酰螺旋霉素Ⅱ：分子式：C50H84N2O16分子量：968.00异戊酰螺旋霉素Ⅲ：分子式：C51H86N2O16分子量：982.00其主要成分结构如下：上式中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ即为异戊酰螺旋霉素化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。螺旋霉素的作用机制是特异性地与细菌核糖体50S亚基结合，通过阻止新生肽链的延伸而干扰细菌蛋白质的合成。螺旋霉素在体内的降解产物是脱碳霉糖后的降解产物活性降低或消失，而4"位酰化后，变为脱福洛氨糖降解途径，形成仍有抗菌活性的普拉特霉素A1等产物。4”异戊酰化侧链还能提高其体内的稳定性，延迟水解，延长半衰期的药代动力学的特点。研究表明螺旋霉素4”位酰化时，包括对某些大环内酯类抗生素耐药菌在内，其体内抗菌活性增强。研究表明异戊酰螺旋霉素类似物抗菌活性强，对支原体和衣原体也有显著的抑制活性，与同类药物无明显交叉耐药性。除对耐药的革兰阳性菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐药的化脓性链球菌)等有效外，对一些产β-内酰胺酶的细菌也有很好的疗效，对部分革兰阴性菌(如艰难梭菌、流感杆菌)以及真菌类的白色念珠菌也有较好的活性。由于该异戊酰螺旋霉素类似物具有毒性低、剂量小、服药次数少和服用方便等优点，是在适应证范围内患者追求安全、有效药物的首选；开发其潜在的新用途也具有显著的意义。冠状病毒属的病毒是具外套膜(envelope)的正链单股RNA病毒，直径约80～120nm，其遗传物质是所有RNA病毒中最大的，只感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类脊椎动物。1975年，国家病毒命名委员会正式命名了冠状病毒科。到目前为止，大约有15种不同冠状病毒株被发现，能够感染多种哺乳动物和鸟类，有些可使人发病。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种酰基化螺旋霉素类化合物或者其组合物在制备治疗冠状病毒感染疾病药物中的应用；特别是异戊酰螺旋霉素类化合物或者组合物在冠状病毒感染疾病药物中的应用；具体地，可利霉素在治疗冠状病毒感染疾病药物中的应用。本专利技术的第二个目的在于提供酰基化螺旋霉素类化合物及其组合物在制备治疗2019-nCoV冠状病毒感染疾病药物中的应用；特别是异戊酰螺旋霉素类化合物及其组合物在治疗2019-nCoV冠状病毒感染疾病药物中的应用。具体地，可利霉素在治疗2019-nCoV病毒导致的疾病药物中的应用。本专利技术的第三个目的在于提供酰基化螺旋霉素类化合物或者其组合物在制备治疗冠状病毒感染导致的并发症药物中的应用；特别是异戊酰螺旋霉素类化合物或者组合物在治疗冠状病毒感染疾病导致的并发症药物中的应用；具体地，可利霉素在治疗冠状病毒疾病导致的并发症药物中的应用。具体地，可利霉素在治疗2019-nCoV肺炎导致的并发症药物中的应用。本专利技术的第四个目的在于提供抗生素、特别是大环内酯类抗生素化合物或者其组合物在制备治疗艾滋病药物中的应用，特别是异戊酰螺旋霉素类化合物及其组合物，具体地，可利霉素在治疗艾滋病药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：酰基化螺旋霉素类化合物或者其组合物在制备治疗冠状病毒感染疾病药物中的应用；特别是异戊酰螺旋霉素类化合物或者其组合物在冠状病毒感染疾病药物中的应用；具体地，可利霉素在治疗冠状病毒感染疾病药物中的应用。酰基化螺旋霉素类化合物及其组合物在制备治疗冠状病毒感染疾病药物中的应用；特别是异戊酰螺旋霉素类化合物及其组合物在治疗2019-nCoV疾病药物中的应用。具体地，可利霉素在治疗2019-nCoV疾病药物中的应用。抗生素、特别是大环内酯类抗生素化合物在制备治疗冠状病毒感染疾病等疾病药物中的应用，特别是2019-nCoV感染疾病药物中的应用。本专利技术中所述的酰基化酰螺旋霉素类化合物至少为选自由基因工程方法制备可利霉素得到的异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ三个主要成分之一、及一定量的丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅲ、丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅱ等9种成分之一或者其组合。优选为选自异戊酰螺旋霉素类化合物，更优选异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ之一、其结构类似物或者其中至少两种的组合、或者可利霉素，其中可利霉素为国家一类新药，当然包括任何化学或者生物方法得到的上述化合物或者其组合物，或者可利霉素的类似物。本专利技术所述的冠状病毒包括α属和β属冠状病毒，优选：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV，和2019-nCoV，优选SARS-CoV、MERS-CoV，和2019-nCoV，其中SARS为严重急性呼吸综合征、MERS为中东呼吸综合征、以及2019-nCoV(COVID-19)新型冠状病毒感染。本专利技术所述的冠状病毒感染疾病包括呼吸道、消化道和神经系统疾病，包括但不限于如感冒、发烧、额窦炎、中耳炎、咽炎、慢性支气管炎、肺炎、胸腔积液、各种呼吸综合征、急性肠胃炎、心肺疾病、免疫力低下、重复感染、肺损伤、器官衰竭等疾病。特别是SARS、MERS以及2019-nCoV导致的各种疾病及并发症，包括各种感染性疾病。本专利技术的酰基化螺旋霉素类化合物或者其组合物与冠状病毒主要蛋白酶Mpro抑制位点结合。本专利技术的酰基化螺旋霉素类化合物或者其组合物与冠状病毒S蛋白及其宿主细胞受体ACE2蛋白结合。特别是本专利技术的异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或者可利霉素与冠状病毒S蛋白及其宿主细胞受体ACE2蛋白结合。特别是本专利技术的异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或者可利霉素与冠状病毒主要蛋白酶Mpro抑制位点结合。本专利技术所述的治疗药物包括本专利技术的酰基化螺旋霉素类化合物之一、或者至少两种的其组合、或者可利霉素作为第一药物活性成分，辅助以第二药物活性成分，所述的第二药物活性成分可以选自抗病毒药物、和/或抗艾滋病药物，第一药物活性成分和第二药物活性成分可以为独立制剂，也可以复配为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗生素、特别是大环内酯类抗生素化合物在制备治疗冠状病毒感染疾病等疾病药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
20200130 CN 2020100775551;20200210 CN 2020100856111.抗生素、特别是大环内酯类抗生素化合物在制备治疗冠状病毒感染疾病等疾病药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，所述抗生素为酰基化螺旋霉素类化合物或者其组合物；优选异戊酰螺旋霉素类化合物或者其组合物在制备治疗冠状病毒感染疾病药物中的应用。


3.根据权利要求1所述的应用，所述抗生素选自：异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ之一或者其至少两种的组合，或者可利霉素；所述异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ具有如下通式的结构：





4.根据权利要求1所述的应用，所述冠状病毒感染疾病中的冠状病毒包括α属和β属冠状病毒；优选HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV，和/或2019-nCoV，更优选SARS-CoV、MERS-CoV，和/或2019-nCoV。


5.根据权利要求1至4任何一项所述的应用，冠状病毒感染疾病包括呼吸道、消化道和神经系统疾病，包括但不限于感冒、发烧、额窦炎、中耳炎、咽...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜恩鸿，蒋建东，车永胜，李玉环，王东，赫卫清，赵小峰，
申请(专利权)人：沈阳福洋医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21