通过自主神经系统的局部神经调节治疗败血症及相关炎性病况技术方案

本文描述了用于将治疗药物局部递送至脾区域的使用方法、制剂和装置。用于治疗败血症和其他炎性疾病病况的方法可包括将药物递送系统插入体内，使装置通过脾动脉、脾静脉或与脾神经相邻的其他血管前进到脾脏，或与脾相连的韧带，例如脾肾韧带或胃脾韧带内。

Treatment of sepsis and related inflammatory diseases through local neuromodulation of autonomic nervous system

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过自主神经系统的局部神经调节治疗败血症及相关炎性病况通过参考并入任意优先权申请根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2016年6月29日提交的美国临时申请号62/355,889的非临时申请的权益，其全部内容通过引用结合于此。
本专利技术的一些方面涉及方法、药物及其制剂以调节免疫系统，特别是用于治疗危及生命的炎性疾病。
技术介绍
败血症是重大的公共卫生问题，并且是住院患者最常见的死亡原因之一。它是由感染或损伤引起的生理、病理和生化异常的临床综合征。美国医学会杂志(JAMA)最近的出版物表明，受感染患者的院内死亡率惊人地高，范围在18-54％之间。与住院对照组相比，败血症存活下来的患者可能遭受身体和认知损伤，这可能使其5年死亡风险增加一倍以上。在美国，每年有近百万人受到败血症的影响，并且超过20万人死亡，给医疗保健系统带来了沉重的负担。据估计，2011年在与败血症相关的重症监护病房(ICU)住院治疗中花费了超过200亿美元，占美国医院总费用的5.2％。影响败血症发病机理的细胞和分子机制尚不清楚。它影响所有年龄组，不论种族、性别、地理位置或健康状况如何。败血症在受感染影响或受来自非感染源的组织损伤(例如胰腺炎、缺血再灌注损伤、癌症和许多本质是炎症的其他病症)影响的患者中发展。宿主对感染和损伤的免疫应答和反应在器官功能的恢复或恶化中起着同样重要的作用。在器官或组织中没有用于检测败血症的可靠的诊断性血液标记物或细胞标记物。常见症状包括发烧、呼吸频率增加、心率加快、嗜睡、水肿、精神错乱和低血压。抗生素和静脉内液体(液体替代疗法)用于治疗重症监护病房中的败血症患者。机械通气和透析用于辅助呼吸和肾功能。像加压素这样的药物可用于控制血压。皮质类固醇的使用是有争议的，并且使用药物drotrecogin-alfa的治疗尚未有效且该药物已从市场上撤出。没有可用于治疗败血症的FDA批准的药物。目前败血症、严重败血症和脓毒性休克病况的死亡率目前分别约为30％、50％和80％。使用迷走神经刺激(VNS)、无创治疗性超声递送和膜过滤器的较新的基于装置的治疗正在开发中。已显示，在动物模型中，电刺激迷走神经能够激活脾释放乙酰胆碱并通过脑-免疫胆碱能抗炎通路(CAP)抑制促炎细胞因子释放并治疗败血症。还发现，在肾缺血再灌注损伤(IRI)之前进行无创超声治疗会刺激大鼠的CAP并保护肾脏。已经在败血症患者中临床测试了中空纤维透析和细胞膜过滤器，其结合并隔离来自血液循环的活化的白细胞。所有这些方法都具有显著的局限性。VNS需要在危重病人中手术植入昂贵的发电机并放置电极。此外，当在颈水平递送时，VNS可能导致不希望的副作用，因为分支支配许多脱靶器官。实验性内毒素血症的随机临床研究未能显示出在临床前研究中观察到的细胞因子的类似减少。无创超声能量治疗不是针对性的并且可能损害周围组织。最后，除小型非盲临床研究外，细胞装置疗法也未显示出临床益处。我们在一些实施方案中描述了可以克服这些局限性的治疗药物、组合物和施用方法。脾脏是最大的次级淋巴组织之一，并且在炎症的神经免疫轴和维持免疫稳态中起重要作用。经由脾神经及其分支的神经信号传导可能调节细胞因子的产生，并可能激活间接导致炎症和符合败血症的症状的其他分子途径。在本专利技术的一些实施方案中描述的方法通过施用药物来改变脾和脑之间的促炎和抗炎神经免疫信号传导途径，从而为败血症提供治疗策略。本文描述的其他方法公开了通过向含有一级或二级淋巴组织的器官施用药物来治疗具有符合败血症的症状的患者。另外，本专利技术的一些实施方案描述了进入含有淋巴组织的器官和脑之间的神经支配点，验证神经部位并在治疗之前、期间和之后测量脾神经信号的方法。还描述了具体的药物、组合物和制剂。
技术实现思路
本文描述了用于将治疗药物局部递送至脾区域的使用方法、制剂和装置。在一个实施方案中，用于治疗败血症和其他炎性疾病病况的方法包括将药物递送系统插入体内，使装置通过脾动脉、脾静脉或与脾神经相邻的其他血管行进到脾脏。在一个实施方案中，药物递送系统紧邻脾神经行进，并且可以在靶组织部位测量脾神经活性，然后将少量治疗性制剂局部施用到脾神经和神经分支、相关的神经丛或神经节以刺激、调节或改变神经-免疫活性。在将递送装置从身体移除之前，可以测量脾神经活性的变化以评估治疗效果。在一些实施方案中，可以减弱神经活性以实现期望的免疫应答并维持免疫稳态。在另一个实施方案中，药物递送疗法可以通过脾门之外的脉管系统被推进到脾脏的一个或多个门后段，然后在更远的地方注射药物递送系统。药物递送系统可以将药物的递送靶向至支配脾脏的神经节后儿茶酚胺能神经元或直接靶向至脾脏中的免疫细胞。药物递送系统可以以可以施用到血管中的制剂递送，使得该(多个)系统在脉管系统中被隔离，直到药物释放并且载体从该部位清除。或者，药物递送系统可通过药物递送微导管经血管递送到脾脏本身以实现此目的。在另一个实施方案中，将药物涂覆的球囊部署在脾脉管系统内以经动脉或经静脉递送药物。在另一个实施方案中，将可生物侵蚀的支架置于脉管系统中以将药物经血管递送并进入放置位置远端的血流中。与常规静脉内疗法相比，药物可以预加载并通过导管、针-注射器系统或泵递送，并且其中药物可以以直接灌注器官的方式施用以提供更快速的干预。在一个实施方案中，药物从放置在脾动脉中的药物递送导管直接通过动脉系统递送至脾脏。通过在脾动脉分支成末端分支之前施用药物制剂，可以以这种方式将整个器官如脾脏浸泡在药物中。如果药物被涂覆或包封在纳米颗粒或微粒上或内，则这些纳米颗粒和微米颗粒将经过脉管系统，在那里它们可能被截留在逐渐变小的小动脉或毛细血管中，或者可能外渗到脾组织中。以这种方式，药剂的持续释放制剂可以局部递送到脾脏中。药物可以直接施用于器官神经支配节点(例如脾神经)附近，或者可以与赋形剂和聚合物混合以提供随时间的持续药物释放，以刺激神经或永久地影响神经功能，从而具有持续几天到几周的持久治疗效果。下文描述的药物组合物的神经调节作用可刺激或上调神经活性以增强或抑制抗炎或促炎细胞因子的释放、改变宿主对炎症的免疫应答并维持免疫稳态。还描述了在短期或长期内阻断神经和减弱或下调神经活性以增强或抑制抗炎或促炎细胞因子释放的其他作用。还描述了用于进入脾神经和脑-免疫途径中涉及的其他神经靶标的方法和装置。本申请还描述了用于可视化神经和测量局部自主活性，然后在脾神经附近局部施用药物制剂；并在治疗期间和之后监测神经反馈的方法。在一些情况下，本文描述的方法可以用作目前临床实践中的疗法或正在研究中的疗法的辅助治疗，以治疗败血症和其他炎性病症或医学病况。本文描述的治疗可以在主要程序(primaryprocedure)之前或之后进行，以允许有足够的时间来调节局部和全身激素、细胞因子和儿茶酚胺水平，以实现最佳临床功效并恢复免疫稳态。还描述了支配体内其他靶器官并参与神经-免疫信号传导和炎性病症和医学病况的其他神经靶标。可以在身体内的一个或多个靶神经部位局部注射药物制剂以治疗败血症。药物制剂可以在不同的神经部位施用，以在期望的时间段内在特定位置实现期望的治疗益处。在一些实施方案中，公开了一种调节患者炎症的方法。该方法可包括，例如，提供包含至少一种治疗剂的治疗剂递送系统；进入与患者的脾门直本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种调节患者炎症的方法，其包括：提供包含至少一种治疗剂的治疗剂递送系统；在与患者的脾门直接连接的一个或多个韧带的褶皱之间进入，其中所述一个或多个韧带包括患者的脾肾韧带和胃脾韧带；以及在所述一个或多个韧带的褶皱之间递送所述治疗剂递送系统。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.29 US 62/355,8891.一种调节患者炎症的方法，其包括：提供包含至少一种治疗剂的治疗剂递送系统；在与患者的脾门直接连接的一个或多个韧带的褶皱之间进入，其中所述一个或多个韧带包括患者的脾肾韧带和胃脾韧带；以及在所述一个或多个韧带的褶皱之间递送所述治疗剂递送系统。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述一个或多个韧带的褶皱之间进入包括：将导管插入到第一血管中；将导管推进到第二血管中；以及用导管的一部分穿透第二血管的壁，到达所述一个或多个韧带的褶皱之间的位置。3.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述一个或多个韧带的褶皱之间进入包括：经皮插入导管；以及用导管的一部分将导管定位在所述一个或多个韧带的褶皱之间。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个韧带包括脾肾韧带。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个韧带包括胃脾韧带。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个韧带包括胃脾韧带和脾肾韧带。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述第二血管选自由以下组成的组：脾动脉和脾静脉。8.根据权利要求1所述的方法，其中递送治疗剂递送系统包括将包含治疗剂的植入物递送到所述一个或多个韧带中。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述植入物在递送后围绕所述一个或多个韧带的褶皱之间的血管盘绕。10.根据权利要求1所述的方法，其中递送治疗剂递送系统包括将多个微球递送到所述一个或多个韧带中。11.根据权利要求1所述的方法，其中递送治疗剂递送系统包括将包含治疗剂的凝胶递送到所述一个或多个韧带中。12.根据权利要求1所述的方法，其中递送治疗剂递送系统包括将包含治疗剂的水凝胶递送到所述一个或多个韧带中。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述水凝胶包含原位交联水凝胶。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述水凝胶包含可注射的水凝胶浆料。15.根据权利要求12所述的化合物，其中水凝胶是可生物降解的。16.根据权利要求12所述的方法，其中递送治疗剂递送系统治疗或预防全身炎症反应综合征。17.根据权利要求12所述的方法，其中递送治疗剂递送系统治疗或预防败血症。18.根据权利要求12所述的方法，其中递送治疗剂递送系统治疗或预防脓毒性休克。19.根据权利要求12所述的方法，其中递送治疗剂递送系统治疗或预防自身免疫疾病。20.根据权利要求12所述的方法，其中递送治疗剂递送系统治疗或预防急性呼吸窘迫综合征。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂包括拟交感神经剂。22.根据权利要求1所述的方法，其中拟交感神经剂包括β-激动剂。23.根据权利要求1所述的方法，其中拟交感神经剂包括α-激动剂。24.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂包括烟碱乙酰胆碱受体激动剂。25.根据权利要求22所述的方法，其中所述治疗剂包括尼古丁。26.根据权利要求22所述的方法，其中所述治疗剂包括乙酰胆碱。27.根据权利要求1所述的方法，其中递送治疗剂递送系统神经调节交感神经。28.根据权利要求1所述的方法，其中递送治疗剂递送系统调节存在于脾中的免疫细胞。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫细胞包含T-细胞。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫细胞包含B-细胞。31.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫细胞包含巨噬细胞。32.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫细胞包含多形核细胞。33.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫细胞包含自然杀伤细胞。34.一种调节患者的炎症的方法，其包括：在与患者的脾门直接连接的一个或多个韧带的褶皱之间进入，其中所述一个或多个韧带包括患者的脾肾韧带和胃脾韧带；以及使包含治疗剂的凝胶在一个或多个韧带的褶皱之间流...

【专利技术属性】
技术研发人员：科琳·布赖特，康达帕夫鲁·T·文卡特斯瓦拉拉奥，埃米莉·斯坦，
申请(专利权)人：图拉维治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US