用于神经消融的方法和组合物技术

方法

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于神经消融的方法和组合物
[0001]通过引用并入任意优先权申请
[0002]根据
35U.S.C.
§
119(e)
，本申请要求
2021
年3月
30
日提交的美国临时申请号
63/168,144
的非临时申请的权益，其全部内容通过引用并入本文
。

技术介绍

[0003]说明
[0004]慢性膝骨关节炎
(OA)
是在高龄人群中发展的最普遍的疾病和关节炎形式之一
。
疾病晚期的特征是关节软骨的不可逆损伤，透明的关节软骨丧失代表了导致不可逆关节损伤的退化级联中的标志性时刻
。
[0005]随着老年人口的增加，预计该疾病的发病率只会上升，
60
岁以上的
10
％的男性和
13
％的女性会出现症状
。
临床症状的表现，如疼痛或活动受限，会使人虚弱
。
疾病晚期的患者可能会寻求全膝关节置换术
(TKA)
，但许多患者并不是很好的候选人，因为他们经历了高度的疼痛而没有丧失膝关节功能
。
或者，其他患者可能从手术中受益，但有合并症，使他们不适合手术，害怕术后疼痛和康复
。
[0006]中度至重度骨关节炎治疗的当前标准护理包括口服药物
、
各种注射溶液和顺势疗法溶液
。
目前用于治疗与
OA
相关的疼痛的解决方案存在不足
。
持续使用口服镇痛药
(
如
NSAIDs)
会产生严重的副作用，如胃肠道出血和溃疡
。
[0007]存在多种基于关节内注射的解决方案，通常由骨外科医生实施
。
透明质酸
(HA)
的关节内注射
(
也称为粘度补充
)
基于这样的理论起作用，即
HA
作为滑液的关键成分天然存在于膝关节中，因此添加大分子量或部分交联的替代物应能改善恶化的状况
。
存在多种产品，包括
Hyalgan
和
Supartz
然而，关节内注射即使有效也是短期的
。
一项涵盖
12000
多名患者的关于
HA
注射影响的大型元分析
(meta
‑
analysis)
表明，透明质酸注射要么没有效果，要么具有“临床无关的效果”。
关于
HA
有效性的临床和临床前研究的评估确定其有益效果是不确定的
。
皮质类固醇注射的益处也是不确定的，也没有显示出统计学意义
。
在证明有益的研究中，使用皮质类固醇有短期收益
。
医生在权衡接受这些注射的患者的成本效益比时，必须考虑到缺乏确凿的证据
。
[0008]或者，皮质类固醇注射剂的作用原理是减少关节间隙的炎症，从而减少与骨关节炎相关的疼痛
。
产品包括
FDA
批准的醋酸甲泼尼龙
、
醋酸曲安奈德
、
醋酸倍他米松和倍他米松磷酸钠
、
醋酸曲安奈德和地塞米松的无菌注射剂
。
针灸等替代疗法也被用于缓解
OA
疼痛
。
关节内注射主要通过骨外科医生实施
。
[0009]最近，越来越多的临床数据支持对支配膝盖的感觉
(
膝
)
神经进行热神经消融，以治疗慢性膝盖疼痛
。
术前和术后减少患者膝关节疼痛的临床数据是令人信服的，因此该方法在临床界正逐渐获得认可
。
最有效的方法是使用热或射频消融术来消融神经；冷却方法，冷冻神经松解术也在临床开发中
。
与常规射频消融术相比，冷却射频
(RF)
消融术的优势在于从换能器尖端消融更大的区域，从而允许更多的能量和更大的神经消融疗效
。Avanos
公
司提供其
COOLIEF
体系，这是冷却
RFA
技术的一个例子
。
临床数据表明，在临床对比试验中，超过
70
％的患者疼痛减轻了
50
％或更多
。
[0010]另一种已被探索用于适用于治疗膝关节疼痛的临时神经消融的热消融技术是冷冻消融，由
Pacira Pharmaceuticals/Myoscience
开发，称为其工作原理是通过冷冻进行消融，用一根针反复局部输送液体一氧化二氮以冷却神经
。
每项技术都已经证明了临床疗效，并为患者带来了显著的成本效益
。
[0011]尽管这些方法具有良好的疗效，但其疗效无法与在相同位置局部注射麻醉剂所实现的疼痛缓解相比
。
射频方法的疗效变化很大，医生无法预测患者的治疗结果
。
因此，医生通过对该区域进行更长时间或多次热烧伤来进行补偿，以试图提高该方法的疗效
。
虽然局部麻醉可以在手术前进行，但这些操作对患者来说是痛苦的，并且不是所有患者都能耐受
。
最后，射频消融后血管损伤的相关风险已有报道
。
[0012]膝关节疼痛患者面临的另一个挑战是这些方法不能立即缓解疼痛
。
[0013]然而，尽管对膝神经进行局部麻醉注射可高度有效且可重复地暂时消除这些患者的膝关节疼痛，但射频消融术导致疼痛的减轻程度差异很大
。
因此，更可重复和更可靠的结果是所期望的，对于已经接受
TKA
手术的患者
,
存在持续性慢性疼痛的患者人群，这是由于易导致重建手术不利结果的不充分的术后治疗方案或合并症
。
[0014]此外，约
10
‑
20
％的患者在
TKA
手术后继续患有慢性疼痛，慢性疼痛定义为手术后持续3个月或更长时间的疼痛
。
这可能是手术导致的局部神经损伤的直接结果，例如腓总神经的损伤，或者可能是膝盖区域的炎症和非特异性损伤导致该部位的持续异常神经信号，从而导致慢性神经病性疼痛
。
[0015]这两种技术均依赖于对组织的非特异性损伤，膝神经的可视化依赖于荧光镜和
/
或超声界标
(
例如骨和静脉
)
来进行定位
。
因此，不能考虑到天然生理变化，从而可能导致患者不满意或者更差的
、
意外的附带组织损伤和
/
或神经损伤
。
此外，手术本身带来了巨大的术中疼痛
。

技术实现思路

[0016]在一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种药学上可接受的植入体系，包括以下的一种或多种
:
神经调节剂；固体颗粒状水凝胶颗粒；不同物理相的载体介质；和用于持续释放所述药剂的原位形成的单一贮库
。2.
一种植入体系，包括以下的一种或多种
:
颗粒悬浮液，其中所述颗粒与可注射载体介质处于不同的物理相中，其中所述颗粒包含用于持续递送至神经的神经调节剂，并且其中所述体系具有回声性和不透射线性
。3.
一种可注射的神经调节体系，包括以下的一种或多种
:
悬浮在可注射载体介质中的多种固体颗粒，其中所述颗粒包含能够调节神经的药剂，并且其中所述颗粒形成能够持续递送药剂的水凝胶贮库
。4.
一种制造可植入体系的方法，包括制备以下的一种或多种
:
神经调节剂；和与可注射载体介质处于不同物理相的颗粒，其中所述颗粒能够持续递送所述药剂，且其中所述体系是不透射线的和回声性的
。5.
一种用于治疗慢性疼痛的方法，包括以下的一种或多种
:
悬浮在与可注射载体介质不同的物理相中的注射颗粒，其中所述颗粒能够将药剂持续递送至神经，并且其中，所述体系可在超声波或荧光透视下可视化
。6.
根据权利要求1‑5中任一项所述的体系，其中所述颗粒包含反应性前体
。7.
根据权利要求6所述的体系，其中反应性前体共价键合以形成水凝胶
。8.
根据权利要求1‑7中任一项所述的体系，其中所述材料包括高回声剂
。9.
根据权利要求8所述的体系，其中所述高回声剂被截留在所述颗粒中
。10.
根据权利要求9所述的体系，其中所述药剂是气体
。11.
根据权利要求8‑
10
中任一项所述的体系，其中所述高回声剂是在悬浮液中的反应性前体颗粒
。12.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的体系，其中所述水凝胶颗粒为球形，最大直径在约
20
至约
300
微米之间
。13.
根据权利要求
12
所述的体系，其中所述颗粒为
50
‑
150
μ
m。14.
根据权利要求1‑
13
中任一项所述的体系，其中所述颗粒反应形成大的水凝胶贮库
。15.
根据权利要求
14
所述的体系，其中所述水凝胶贮库是可水解生物降解的
。16.
根据权利要求
15
所述的体系，其中所述水凝胶为至少两种前体之间的共价交联化学反应的产物，所述前体之一包含具有至少四个臂的支化聚乙二醇
。17.
根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂姆，
申请(专利权)人：图拉维治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：