阿比特龙前药制造技术

用于对患有性激素依赖性良性或恶性病症诸如前列腺癌

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿比特龙前药


[0001]本公开大体上涉及新型阿比特龙前药和阿比特龙前药的长效
、
基于贮库的肠胃外制剂
。
本公开从属于广泛的应用范围，例如用于肌内
(IM)
注射给患有雄激素或雌激素依赖性良性或恶性病症或雄激素受体驱动的癌症，包括各种癌症
(
诸如前列腺癌
、
膀胱癌
、
肝细胞癌
、
肺癌
、
乳腺癌和卵巢癌等
)
的患者，以及用于治疗由雄激素过度产生引起的非肿瘤综合征
(
包括经典和非经典先天性肾上腺增生
、
子宫内膜异位
、
多囊卵巢综合征
、
性早熟
、
多毛症等
)
或由糖皮质激素
(
在诸如库欣氏综合征
(Cushing
’
s syndrome)
或库欣氏病
(Cushing
’
s disease)
的病状中通常是皮质醇
)
过度产生引起的非肿瘤综合征
。

技术介绍

[0002]阿比特龙
((3
β
)
‑
17
‑
(
吡啶
‑3‑
基
)
雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑3‑
醇；
CAS
编号：<br/>154229
‑
19
‑
3)
；式：
C
24
H
31
NO
；摩尔量：
349.5g/mol)
是
CYP17A1
的抑制剂
(CYP17A1
是催化胆固醇
、
类固醇和其他脂质的合成并参与药物代谢的细胞色素
P450
酶超家族的成员
)。CYP17A1
具有
17
α
‑
羟化酶活性和
17,20
‑
裂解酶活性两者
。
阿比特龙有效且选择性地抑制
CYP17A1 17
α
‑
羟化酶和
17,20
‑
裂解酶酶活性
。CYP17A1
的
17
α
‑
羟化酶活性是生成诸如皮质醇的糖皮质激素所需的
。
然而，
CYP17A1
的羟化酶和
17,20
‑
裂解酶活性是通过将
17
α
‑
羟基孕烯醇酮转化为性类固醇前体即脱氢表雄酮而产生雄激素类固醇
(
例如雄烯二酮
、
睾酮和二氢睾酮
)
和雌激素类固醇
(
雌酮
、
雌二醇
、
雌三醇
)
所需的，参见图
1。
因此，阿比特龙干扰性腺中
(
主要是睾丸和卵巢中
)
和性腺外
(
例如，在肾上腺和肿瘤本身中
)
雄激素和雌激素的合成
。
[0003]虽然阿比特龙本身吸收不良，但它可以作为醋酸阿比特龙前药口服施用
。
醋酸阿比特龙也吸收不良，但可以在肠道中转化为阿比特龙，在乙酸前药裂解后，阿比特龙吸收到血流中不良
。
醋酸阿比特龙
((3
β
)
‑
17
‑
(3
‑
吡啶基
)
雄甾
‑5乙酸酯；
CAS
编号
154229
‑
18
‑
2)
在美国以商标名称被批准用于治疗去势抵抗性或去势敏感性前列腺癌
。
醋酸阿比特龙现在也已在全球可用
。
[0004]已知，口服施用的醋酸阿比特龙前药不会被胃肠道吸收
(
并且很少的前药在血浆中可以检测到
)。
相反，已经证实醋酸阿比特龙在管腔内环境中水解为阿比特龙，导致产生阿比特龙过饱和，这是产生阿比特龙吸收的强大驱动力的原因
(Stappaerts
等人
,Eur.J.Pharmaceutics Biopharmaceutics 90:1,2015)。
[0005]由于阿比特龙阻断肾上腺正常生理性地产生类固醇，因此其前药制剂通常开具处方伴随施用低剂量类固醇以预防肾上腺功能不全
。
事实上，
(250mg
片剂
)
在美国被批准仅与泼尼松联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌
(CRPC)
患者和转移性去势敏感性前列腺癌
(CSPC)
患者
。
随提供的处方信息建议每天一次口服施用
1,000mg(4
×
250mg
片剂
)
，联合对于
CRPC
患者每天两次口服施用泼尼松
(5mg)
或对于
CSPC
患者每天一次口服施用
。
在欧洲，批准仅与泼尼松或泼尼松龙联合使用
。
[0006]因为与食物一起施用醋酸阿比特龙会增加醋酸阿比特龙的吸收
(
因此，有可能导
致暴露量增加且高度可变，这可以潜在地导致各种副作用，包括心血管副作用和
/
或肝毒性等
)
，所以前药应至少在饭前一小时或饭后两小时空腹服用
。
事实上，的处方信息指出它必须空腹服用，并且在口服施用前至少两小时和口服施用后至少一小时内不应进食
。
[0007]处方信息解释称，对于转移性
CRPC
患者日口服剂量为
1,000mg
的阿比特龙的稳态
C
max
值为
226
±
178ng/mL(
平均值
±
SD)
并且其曲线下面积
(AUC)
值为
1173
±
690ng.hr/mL(
平均值
±
SD)。
在健康受试者中进行的单剂量
(1,000mg)
交叉研究发现，当与食物一起施用时，阿比特龙的全身暴露量增加
。
具体地说，当与低脂餐
(7
％脂肪，
300
卡路里
)
一起施用时，阿比特龙的
C
max
和
AUC
值分别高大约本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种治疗有需要的未去势的受试者的性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药
(
例如，阿比特龙亲脂性酯
)
的药物组合物
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素激动剂和
/
或拮抗剂治疗所述受试者
。3.
根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林
、
亮丙瑞林
、
地洛瑞林
、
费替瑞林
、
组氨瑞林
、
戈那瑞林
、
醋酸兰瑞肽
、
戈舍瑞林
、
那法瑞林
、
培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗
。4.
根据权利要求1或3所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克
、
西曲瑞克
、
地加瑞克
、
加尼瑞克
、
恶拉戈利
、
林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗
。5.
根据权利要求1‑4中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和
/
或激动剂敏感或不耐受
。6.
根据权利要求1‑5中任一项所述的方法，其中所述受试者不用糖皮质激素替代疗法进行治疗
。7.
根据权利要求1‑6中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
8.
根据权利要求1‑7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体
。9.
根据权利要求8所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂
。10.
根据权利要求9所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯
(
例如，长链和
/
或中链甘油三酯
)
，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇
、
酯和
/
或酸溶剂
。11.
根据权利要求9或
10
所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油
、
蓖麻油
、
玉米油
、
芝麻油
、
棉籽油
、
花生油
、
罂粟籽油
、
茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇
、
苯甲酸苄酯或其组合
。12.
根据权利要求8‑
11
中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油
、
苯甲醇和苯甲酸苄酯
。13.
根据权利要求1‑
12
中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含
(a)
碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约
100mg
至约
300mg(
例如，约
100mg、
约
120mg、
约
150mg、
约
180mg、
约
200mg
或约
250mg)
；
(b)
苯甲醇，其量为约
50mg
至约
150mg(
例如，约
75mg、
约
100mg
或
约
125mg)
；
(c)
苯甲酸苄酯，其量为约
100mg
至约
300mg(
例如，约
100mg、
约
150mg、
约
200mg
或约
250mg)
；和
(d)
玉米油，适量至1毫升
。14.
根据权利要求1‑
13
中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于
0.1Pa*s
的粘度，诸如约
0.05Ps*s
或更低
。15.
根据权利要求1‑
14
中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用
21G、1.5
英寸针测量时具有约1‑
10N
的滑动力，和
/
或当使用
23G、1.5
英寸针测量时具有约2‑
15N
的滑动力，和
/
或当使用
27G、1.5
英寸针测量时具有约
30
‑
150N
的滑动力
。16.
根据权利要求1‑
15
中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据
USP&lt;788&gt;
和
/
或
&lt;789&gt;
测量时具有不超过
1000
个尺寸为
10
μ
m
或更大的颗粒，并且具有不超过
300
个尺寸为
25
μ
m
或更大的颗粒
。17.
根据权利要求1‑
16
中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据
USP&lt;85&gt;
测量的小于
100EU/ml
，诸如小于
25EU/ml
的细菌内毒素
。18.
根据权利要求1‑
17
中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未经历前列腺切除术
。19.
根据权利要求1‑
18
中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗
。20.
根据权利要求1‑
19
中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性胶质母细胞瘤
。21.
根据权利要求1‑
19
中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是前列腺癌
。22.
根据权利要求
21
所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌
。23.
根据权利要求
21
所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌
、
非转移性去势敏感性前列腺癌
、
非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌
。24.
根据权利要求
21
所述的方法，其中所述前列腺癌是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌
。25.
根据权利要求
21
所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性
CRPC(mCRPC)
，其中所述受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征
。26.
根据权利要求
21
所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性
CRPC(mCRPC)
，其中所述受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案例如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案期间或之后进展
。27.
根据权利要求
21
所述的方法，其中所述前列腺癌是难治性前列腺癌
。28.
根据权利要求1‑5和7‑
27
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的剂：氢化可的松
、
泼尼松
、
泼尼松龙
、
甲基泼尼松龙和地塞米松
。29.
根据权利要求1‑
28
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用聚
ADP
核糖聚合酶
(PARP)
抑制剂，例如尼拉帕尼
、
卢卡帕尼
、
奥拉帕尼
、
他拉唑帕尼
、
维利帕尼和氟佐帕尼
。30.
根据权利要求1‑
29
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂，例如普克鲁胺
、
比卡鲁胺
、
氟他胺
、
尼鲁米特
、
托匹鲁胺
。
31.
根据权利要求1‑
30
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂
(
例如，阿帕鲁胺
、
达洛鲁胺或恩杂鲁胺
)。32.
根据权利要求1‑
31
中任一项所述的方法，其还包括单独地或与一种或多种第1代或第2代雄激素受体拮抗剂组合，向所述受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂
(
诸如
N
‑
端结构域抑制剂
)
或雄激素受体降解物分子
。33.
根据权利要求1‑
32
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用化疗剂，诸如基于紫杉烷的化疗剂
(
例如，多西他赛
、
卡巴他赛
、
紫杉醇等
)
或基于铂的化疗剂
(
例如，顺铂
、
卡铂
、
奥沙利铂等
)。34.
根据权利要求1‑
33
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用免疫疗法，诸如施用
Sipuleucel
‑
T、
免疫检查点抑制剂
(
例如，抗
PD
‑1抗体诸如派姆单抗或纳武单抗，或抗
PD
‑
L1
抗体诸如阿维鲁单抗或阿特珠单抗
)
，或抗
CTLA
‑4抗体
(
例如，伊匹单抗
)
等
。35.
根据权利要求1‑
34
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用双特异性
T
细胞接合剂
(BiTE)
疗法，例如博纳吐单抗或索利托单抗
。36.
根据权利要求1‑
35
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用激酶抑制剂，例如舒尼替尼
、
达沙替尼
、
卡博替尼
、
厄达替尼
、
多韦替尼
、
卡帕塞替尼
、
昂万塞替尼
、
伊帕曲替尼
、
阿芙罗替尼
、
阿塞替尼
、
阿波替尼
、
奥帕尼布等
。37.
根据权利要求1‑
36
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用骨保护剂
(
例如，地舒单抗
、
唑来膦酸
)
，并且其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌
(
例如，
CRPC)
伴骨转移
。38.
根据权利要求1‑
37
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用选自以下的治疗剂：
1)
抗
IL23
靶向单克隆抗体，例如替曲吉珠单抗；
2)
硒，诸如亚硒酸钠；
3)EZH2
抑制剂，例如
CPI
‑
1205、GSK2816126
或他泽司他；
4)CDK4/6
抑制剂，例如帕博西尼
、
瑞博西尼
、
阿贝西尼；
6)
溴结构域和超末端结构域
(BET)
抑制剂，例如
CCS1477、INCB057643、
阿洛布雷西布
、ZEN
‑
3694
或莫利布西布
(GSK525762)
；
7)
抗
CD105
抗体，例如
TRC105
或卡罗妥昔单抗；
8)
氯硝柳胺；
9)A2A
受体拮抗剂，例如
AZD4635
；
10)PI3K
抑制剂，例如
AZD
‑
8186、
布帕利布或达托里昔布；
11)
另一非甾类
CYP17A1
抑制剂，例如塞维特罗内尔；
12)
抗孕激素，例如奥那司酮；
13)
纳维托克；
14)HSP90
抑制剂，例如奥来昔布
(AT13387)
；
15)HSP27
抑制剂，例如
OGX
‑
427
；
16)5
‑
α
‑
还原酶抑制剂，例如度他雄胺；
17)
二甲双胍；
18)AMG
‑
386
；
19)
右美沙芬；
20)
茶碱；
21)
羟氯喹；和
22)
来那度胺
。39.
根据权利要求1‑
38
中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：
FLT
‑
3(FMS
样酪氨酸激酶
)
抑制剂
、AXL(anexelekto)
抑制剂
(
例如，吉列替尼
)、CDK(
周期蛋白依赖性激酶
)
抑制剂
(
诸如
CDK1、2、4、5、6、7
或9抑制剂
)、
视网膜母细胞瘤
(Rb)
抑制剂
、
蛋白激酶
B(AKT)
抑制剂
、SRC
抑制剂
、IkappaB
激酶
1(IKK1)
抑制剂
、PIM
‑1调节剂
、Lemur
酪氨酸激酶
2(LMTK2)
调节剂
、Lyn
抑制剂
、Aurora A
抑制剂
、ANPK(A
核蛋白激酶
)
抑制剂
、
细胞外信号调节激酶
(ERK)
调节剂
、c
‑
jun N
‑
端激酶
(JNK)
调节剂
、
大
MAP
激酶
(BMK)
调节剂
、p38
丝裂原激活蛋白激酶
(MAPK)
调节剂及其组合
。40.
根据权利要求1‑
39
中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的
。41.
根据权利要求1‑
40
中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用在所述受试
者中提供有效量的阿比特龙以在首次施用所述阿比特龙前药后
15
天内实现血清睾酮水平持续降低至约
50ng/dL
或更低
。42.
一种降低有需要的受试者的血清睾酮水平的方法，该方法包括向所述受试者肠胃外施用包含阿比特龙前药
(
例如阿比特龙亲脂性酯
)
的药物组合物，其中该施用提供了有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药
15
天内实现
(1)
当所述受试者是未去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约
50ng/dL
或更低，或
(2)
当所述受试者是去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约
1ng/dL
或更低
。43.
根据权利要求
42
所述的方法，其中所述受试者是未去势的受试者
。44.
根据权利要求
42
或
43
所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和
/
或激动剂治疗所述受试者
。45.
根据权利要求
42
或
43
所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林
、
亮丙瑞林
、
地洛瑞林
、
费替瑞林
、
组氨瑞林
、
戈那瑞林
、
醋酸兰瑞肽
、
戈舍瑞林
、
那法瑞林
、
培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗
。46.
根据权利要求
42、43
或
45
所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克
、
西曲瑞克
、
地加瑞克
、
加尼瑞克
、
恶拉戈利
、
林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗
。47.
根据权利要求
42
‑
46
中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和
/
或激动剂敏感或不耐受
。48.
根据权利要求
42
‑
47
中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
49.
根据权利要求
42
‑
48
中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体
。50.
根据权利要求
49
所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂
。51.
根据权利要求
50
所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯
(
例如，长链和
/
或中链甘油三酯
)
，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇
、
酯和
/
或酸溶剂
。52.
根据权利要求
50
或
51
所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油
、
蓖麻油
、
玉米油
、
芝麻油
、
棉籽油
、
花生油
、
罂粟籽油
、
茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇
、
苯甲酸苄酯或其组合
。53.
根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修，
申请(专利权)人：普洛佩拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：