抗体药物复合体制造技术

一种抗体药物复合体(antibody‑drug conjugate,ADC)，包括如式(I)所示之结构或其药学上可接受之盐类：

Antibody-Drug Conjugates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体药物复合体专利技术背景
本专利技术系关于一种抗体药物复合体(antibody-drugconjugate,ADC)，尤指一种透过醣基使药物单元专一性连接至抗体接点的抗体药物复合体。先前技术抗体药物复合体(antibody-drugconjugat,ADCs)可提供治疗多种疾病或症状的标靶治疗，例如提供癌症的标靶治疗。抗体药物复合体是一种复合分子，其包括连结至生物活性药物(例如细胞毒杀性药剂或药物)的抗体。藉由组合特定抗体目标以及药物疗效，抗体药物复合体可以辨别正常细胞与癌细胞，进而减少副作用。抗体药物复合体一般包括一可辨识特殊标记(例如肿瘤标记)之抗体以及藉由偶联结至抗体之抗癌药物(例如细胞毒素)。在身体内，抗体追踪这些蛋白质标记，并使自己与癌细胞表面接触。抗体与目标蛋白(抗原)之间的生化反应会引发肿瘤细胞内的讯号传递，而后使抗体药物复合体内化；待抗体药物复合体内化以后，细胞毒性药物被释放出来并且杀死癌细胞。由于此标靶过程，药物具有较低的副作用。在抗体药物复合体中，抗体与细胞毒性药物(例如抗癌药物)之间的稳定连结相当重要。连结基(linkers)可为裂解性或非裂解性。在使用非裂解性连结基的情况下，抗体、连结基及细胞毒性药物(抗癌药物)全部皆进入目标癌细胞中，抗体可在癌细胞内被分解，而细胞毒性药物可在细胞内被释放出来。另一方面，在使用裂解性连结基的情况下，细胞毒性药物可能会在目标细胞外就被释放出来，可能引发针对邻近癌细胞的「旁观者杀伤效应」(bystanderkilling)。在抗体药物复合体早期的发展中，已经研究出部分的共轭化学性。在非选择性的模式中，药物基团通常会接触抗体的离胺酸或半胱胺酸侧链，因此，非选择性的共轭方式使抗体药物复合体一般包含具有不同药物抗体比(drug-antibodyratio,DAR)的分子混合物，因此产生不同的药物动力学性质。近年来，生物科技已发展出接点专一性的共轭方式，能够固定连结基和承载的细胞毒杀药物的数量与准确的链接位置。举例来说，此类方法包括经由硫基修饰的抗体、或其他修饰后具有结合区的相似抗体。提供接点专一性接触的另一种方法为：使承载物接触抗体的醣基。即使该方法可提供接点专一性的接触，但因抗体上醣基的异质性(heterogeneity)，该方法可能无法制造出同质的抗体药物复合体。典型的IgG包含位于Fc区域Asn297位置的N-醣基。N-醣基一般为具有相当结构异质性的双分支(biantennary)复合型，其中核心五聚醣可以不同的核心海藻糖(Fuc)、等分N-乙酰基葡萄糖胺(GlcNAc)、末端半乳糖(Gal)、及末端唾液酸(Sia)修饰。N-醣基的组成可影响Fc区域的构形，因而调节抗体性质，例如稳定性、免疫原性、效用功能(effectorfunctions)、抗体介导的发炎反应、以及补体活化作用。具有接点专一性的抗体药物复合体系以异质性醣基为基础，造成高度变异性的药物抗体比(DAR)以及药物动力学特性。因此，目前亟需发展一种较佳的接点专一性抗体药物复合体之制备方法，以使组合物内具有实质相同的抗体药物复合体。
技术实现思路
本专利技术之实施方式系关于抗体药物复合体，其利用醣基团与承载物接触。抗体的醣基可以被修饰为实质相同物，此类醣基修饰可利用醣苷内切酶进行。例如，在天然抗体上的醣基可被醣苷内切酶切割分解成一种或多种醣基残基。然后，具有特定结构的醣基可以与剩下的醣基残基结合，以产生具有实质相同醣基结构的抗体。接着，这些抗体可用于制备抗体药物复合体(antibody-drugconjugate,ADC)。本专利技术之抗体药物复合体皆为实质均相化，它们在制造、质量控管、及体内药物动力学特性上可具有较佳的性质，尤其是针对给药系统的设计与监测的体内药物动力学特性。由于特殊的制程，本专利技术之实施方式可具有相对高的平均药物抗体比。根据本专利技术之实施方式，具有两个双分支醣基的抗体，其平均药物抗体比为3.0以上。相反地，一般来说，在本
中已知抗体的平均药物抗体比为2.0以下。具有两个单分支醣基的抗体，其平均药物抗体比为1.5至2.0。较高的平均药物抗体比表示各抗体分子可以携带较多的承载体，且由本专利技术说明书中记载的实验证明：本专利技术的抗体药物复合体作为疗效药物可具有更大的功效。此外，因本专利技术的抗体药物复合体仅需少量即可达到相同的承载体吞吐量，故成本较低；由于抗体价钱昂贵，此项优点可让病患省下不少的治疗费用。根据本专利技术的实施方式，具有特定结构的醣单元可以先和链接基-药物单元(linker-drugmoiety)结合，再与被切割的抗体复合。或者，具有特定结构的醣单元可以先与被切割的抗体复合，再和链接基-药物单元结合。根据本专利技术部分实施方式，「连结基-药物」(linker-drug)单元可以不用在与醣单元复合之前形成。换言之，连结基可以先和醣基链接，然后药物单元再与产物单元接触。根据本专利技术的实施方式，一种抗体药物复合体(ADC)可具有如式(I)所示之结构或其药学上可接受之盐类：其中，Ab为不具醣基之抗体(即为抗体的蛋白质部分)；G1及G2可为相同或不同之醣单元；Cn1及Cn2可为相同或不同之复合单元；L1和L2可为相同或不同之链接单元；D1和D2可为相同或不同的药物单元；以及在x+y≠0的前提下，x和y系各自为从0至8之整数。根据本专利技术部分实施方式，抗体药物复合体中的抗体结合至一目标，该目标系选自由：分化群19(Clusterofdifferentiation19,CD19)、分化群22(CD22)、分化群27(CD27)、分化群30(CD30)、分化群33(CD33)、分化群37(CD37)、分化群56(CD56)、分化群70(CD70)、分化群74(CD74)、分化群79b(CD79b)、分化群138(CD138)、分化群142(CD142)、碳酸酐酶6(Carbonicanhydrase6,CA6)、钙黏素(p-Cadherin)、癌胚抗原相关细胞黏附分子5(Carcinoembryonicantigen-relatedcelladhesionmolecule5,CEACAM5)、LY6/PLAUR结构域蛋白3(LY6/PLAURDomainContaining3,C4.4a)、Delta样配体3(Delta-like3,DLL3)、上皮生长因子受器(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、上皮生长因子受器VIII(epidermalgrowthfactorreceptorvariantIII,EGFRVIII)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3(Ectonucleotidepyrophosphatase/phosphodiesterasefamilymember3,ENPP3)、肝配蛋白A型受体2(ephrintype-Areceptor2,EphA2)、肝配蛋白A(EphrinA)、叶酸受体蛋白1(FolateReceptor1,FLOR1)、纤维母细胞生长因子受体2(Fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR2)、鸟苷酸环化酶C(Guanylatecyclase,GCC)、人类表皮生长因子受体2(humanepid本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体药物复合体，其包含如式(I)所示之结构或其药学上可接受之盐类：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.14 US 62/421,4291.一种抗体药物复合体，其包含如式(I)所示之结构或其药学上可接受之盐类：其中，Ab为一不具醣基之抗体；G1及G2各自是相同或不同之一醣单元；Cn1及Cn2各自是相同或不同之一复合单元；L1和L2各自是相同或不同之一直接键结或一链接单元；D1及D2各自是相同或不同之一药物单元以及在x+y≠0的前提下，x和y系独立为0至8之整数。2.如权利要求1所述之抗体药物复合体，其中该抗体结合至一目标，该目标系选自由：分化群19、分化群22、分化群27、分化群30、分化群33、分化群37、分化群70、分化群74、分化群79b、分化群138、分化群142、碳酸酐酶6、钙黏素、癌胚抗原相关细胞黏附分子5、LY6/PLAUR结构域蛋白3、Delta样配体3、上皮生长因子受器、上皮生长因子受器VIII、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3、肝配蛋白A型受体2、肝配蛋白A、叶酸受体蛋白1、纤维母细胞生长因子受体2、鸟苷酸环化酶C、人类表皮生长因子受体2、受体酪胺酸激酶、雌激素调节蛋白、间皮素、黏蛋白16、钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b、连接蛋白4、跨膜醣蛋白神经介素蛋白B、前列腺特异性膜抗原、SLIT及NTRK相似蛋白6、前列腺六跨膜上皮抗原1、滋养层细胞表面抗原2、滋养层醣蛋白、阶段特异性胚胎抗原4、五分子前趋醣脂质及Tn所组成之群组。3.如权利要求1或2所述之抗体药物复合体，其中该醣单元具有如式(II-1a)所示之结构：其中，RN1a、RN1b、RN2a、及RN2b系独立选自由氢、选择性被取代之C1-C6烷基、选择性被取代之C1-C6酰基、及氮保护基团所组成之群组；其中氮保护基可为本技术领域中所熟知的氮保护基团，例如异丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、芐基、芐氧羰基、烯丙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、二苯甲基、三苯甲基、9-苯芴基、及对甲氧基苄基；[Ab]表示该抗体的接点；以及[Cn]表示该复合单元的接点。4.如权利要求1或2所述之抗体药物复合体，其中该醣单元具有如式(II-1b)所示之结构：其中[Ab]表示该抗体的接点；以及[Cn]表示该复合单元的接点。5.如权利要求1或2所述之抗体药物复合体，其中该醣单元具有如式(II-2a)所示之结构：其中，RN1a、RN1b、RN2a、及RN2b系独立选自由氢、选择性被取代之C1-C6烷基、选择性被取代之C1-C6酰基、及氮保护基团所组成之群组；其中氮保护基可为本技术领域中所熟知的氮保护基团，例如异丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、芐基、芐氧羰基、烯丙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、二苯甲基、三苯甲基、9-苯芴基、及对甲氧基苄基；[Ab]表示该抗体的接点；以及[Cn]表示该复合单元的接点。6.如权利要求1或2所述之抗体药物复合体，其中该醣单元具有如式(II-2b)所示之结构：其中，[Ab]表示该抗体的接点；以及[Cn]表示该复合单元的接点。7.如权利要求1至6的任一项所述之抗体药物复合体，其中该复合单元系选自由：式(III-1)、式(III-2a)、式(III-2b)、式(III-2c)、式(III-2d)、式(III-3)、式(III-4a)、式(III-4b)、式(III-4c)、及式(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：林南宏，蔡长昇，洪鼎钧，庒宏扬，
申请(专利权)人：醣基生医股份有限公司，林南宏，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71