2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了包含2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺的固体形式、包含所述固体形式的组合物、制备所述固体形式的方法以及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途1.相关申请的交叉引用本申请要求于2016年1月8日提交的美国临时申请号62/276,750的优先权权益，该临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。2.领域本文提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式、其药物组合物以及其用于治疗疾病或病症的方法。3.专利技术背景3.1癌症和其他疾病的病理学癌症的特征主要在于来源于给定正常组织的异常细胞的数目增加，这些异常细胞侵入邻近组织，或恶性细胞向区域淋巴结和远处部位的淋巴或血源性扩散(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，以轻微的肿瘤前变化开始，所述轻微的肿瘤前变化在某些情况下可能进展为瘤形成。赘生性病变可无性演变，并且产生增加的侵袭、生长、转移以及异质性能力，尤其是在赘生性细胞逃出宿主免疫监视的情况下。Roitt,I.,Brostoff,J以及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。医学文献中详细描述了各种各样的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌以及肠癌。随着一般人群变老，随着新的癌症的发展，并且随着易感人群(例如感染艾滋病或过度曝露于阳光的人)成长，癌症的发病率持续攀升。但是，用于治疗癌症的选择是有限的。举例来说，在血癌(例如多发性骨髓瘤)的情况下，很少有治疗方案可供选择，特别是当常规化学疗法失败并且骨髓移植不是一种选择时。因此对于可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在巨大需求。许多类型的癌症与新血管形成有关，这是一种称为血管生成的过程。已经阐明了肿瘤诱导的血管生成中所涉及的几种机制。这些机制中最直接的是肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)以及TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶并随后释放其中储存一些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质来释放血管生成肽。还可通过募集炎性细胞(特别是巨噬细胞)以及其随后释放血管生成细胞因子(例如TNF-α、b-FGF)来间接诱导血管生成。多种其他疾病和病症也与不希望的血管生成相关或以其为特征。举例来说，许多疾病和医学病症中涉及增强或不受调节的血管生成，包括但不限于眼部新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病、虹膜发红(房角新生血管)、病毒性疾病、遗传疾病、炎性疾病、过敏性疾病以及自体免疫性疾病。此类疾病和病状的实例包括但不限于糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生症、关节炎以及增殖性玻璃体视网膜病变。因此，可控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNFα)产生的化合物可适用于治疗和预防各种疾病和状。3.2治疗癌症的方法目前的癌症疗法可涉及手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的赘生性细胞(参见例如Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第IV部分)。最近，癌症疗法还可能涉及生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者都有明显的缺点。例如手术可能由于患者的健康而为禁忌的，或者可能为患者不可接受的。另外，手术可能不会完全去除赘生性组织。放射疗法仅在赘生性组织对辐射的敏感性比正常组织高时才有效。放射疗法还常常会引起严重的副作用。很少以单一剂的形式给予激素疗法。虽然激素疗法可能有效，但它经常是在其他治疗已将大部分癌细胞去除之后用于预防或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法的数量有限，并且可能会产生副作用，诸如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、打寒颤以及疲劳)、消化道问题或过敏反应。关于化学疗法，有多种可用于治疗癌症的化学治疗剂。大多数癌症化学治疗剂通过抑制脱氧核糖核苷三磷酸前体的生物合成而直接或间接抑制DNA合成从而阻止DNA复制和伴随的细胞分裂来起作用。Gilman等,GoodmanandGilman’s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第十版.(McGrawHill,NewYork)。尽管有多种化学治疗剂可用，但化学疗法有许多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第10部分,1998。几乎所有化学治疗剂都是有毒的，并且化学疗法引起严重的并且常常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制以及免疫抑制。另外，甚至在施用化学治疗剂组合的情况下，许多肿瘤细胞也对化学治疗剂具抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具抗性的那些细胞经常被证明对其他药物具抗性，即使这些药物通过与特定治疗中所用药物不同的作用机制来起作用。此现象被称为多效性药物或多药耐药性。由于耐药性，许多癌症被证明或变得为标准化疗治疗性治疗方案难治的。与不希望的血管生成相关或以其为特征的其他疾病或病状也难以治疗。然而，已提出一些化合物(诸如鱼精蛋白、肝素以及类固醇)适用于治疗某些特定疾病。Taylor等,Nature297:307(1982)；Folkman等,Science221:719(1983)；以及美国专利号5,001,116和4,994,443。仍然非常需要治疗、预防以及管理癌症和其他疾病和病状的安全且有效的方法，包括用于诸如手术、放射疗法、化学疗法以及激素疗法等标准治疗难以治愈的疾病，同时降低或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的方法。3.3固体形式固体形式的药物化合物的制备和选择为复杂的，这是由于固体形式的变化可能会影响各种物理和化学性质，这可能在加工、配制、稳定性以及生物利用度以及其他重要的药学特性方面提供益处或缺点。潜在的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征在于缺乏长程结构有序性，而结晶固体的特征在于结构周期性。所需药物固体类别取决于具体应用；有时基于例如增强的溶解型态选择无定形固体，而对于诸如物理或化学稳定性等性质来说结晶固体可能为所需的(参见例如S.R.Vippagunta等,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:27-42)。无论是结晶还是无定形，药物化合物的潜在固体形式包括单组分和多组分固体。单组分固体基本上由药物化合物组成而不存在其他化合物。在单组分结晶材料之间可能会例如因多晶型现象而产生变化，在多晶型现象中特定药物化合物存在多种三维排列(参见例如S.R.Byrn等,SolidStateChemistryofDrugs,(1999)SSCI,WestLafayette)。被配制成软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂利托那韦(Ritonavir)的情况强调了研究多晶型物的重要性。产品推出大约两年后，在制剂中出现意想不到的新的难溶多晶型物的沉淀，需要将产品从市场上撤出，直到可以开发出更一致的制剂(参见S.R.Ch本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺或其互变异构体的固体形式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,7501.一种2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其互变异构体的固体形式：2.如权利要求1所述的固体形式，其为无水的。3.如权利要求2所述的固体形式，其为形式A，所述形式A具有包含在约15.6、16.6、17.2或24.8度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。4.如权利要求2所述的固体形式，其具有包含在约11.5、15.6、16.6、17.2、18.1、19.0、19.6、21.1、23.2或24.8度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。5.如权利要求2所述的固体形式，其具有大体上如图2中所示的X-射线粉末衍射图案。6.如权利要求2所述的固体形式，其具有大体上如图3中所示的热重分析曲线。7.如权利要求2所述的固体形式，其具有包含起始温度为约229℃的吸热事件的差示扫描量热法曲线。8.如权利要求2所述的固体形式，其具有大体上如图4中所示的差示扫描量热法曲线。9.如权利要求2所述的固体形式，其在经历约0％至约90％相对湿度的相对湿度增加时展现小于约1.2％的质量增加。10.如权利要求2所述的晶体形式，其为大体上纯的。11.如权利要求2所述的固体形式，其为无水的。12.如权利要求1所述的固体形式，其为形式B，所述形式B具有包含在约16.7、25.6、15.4或16.3度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。13.如权利要求12所述的固体形式，其具有包含在约15.4、16.3、16.7、17.7、20.4、25.6或27.5度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。14.如权利要求12所述的固体形式，其具有大体上如图9中所示的X-射线粉末衍射图案。15.如权利要求12所述的固体形式，其具有在约170℃至约230℃之间包含小于约0.4％的质量损失的热重分析曲线。16.如权利要求12所述的固体形式，其具有大体上如图11中所示的热重分析曲线。17.如权利要求12所述的固体形式，其具有甚至在约219至224℃下包含熔融/重结晶事件的差示扫描量热法曲线。18.如权利要求12所述的固体形式，其具有大体上如图12中所示的差示扫描量热法曲线。19.如权利要求12所述的固体形式，其在经历约0％至约90％相对湿度的相对湿度增加时展现小于约1.4％的质量增加。20.如权利要求12所述的晶体形式，其为大体上纯的。21.如权利要求12所述的固体形式，其为无水的。22.如权利要求1所述的固体形式，其为形式C，所述形式C具有包含在约16.7、16.9、17.7或24.7度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。23.如权利要求22所述的固体形式，其具有包含在约7.4、11.5、15.8、16.7、16.9、17.7、18.4、19.2、19.5、21.1、23.4、24.7或29.9度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。24.如权利要求22所述的固体形式，其具有大体上如图16中所示的X-射线粉末衍射图案。25.如权利要求22所述的固体形式，其具有大体上如图18中所示的热重分析曲线。26.如权利要求22所述的固体形式，其具有包含起始温度为约232℃的熔融事件的差示扫描量热法曲线。27.如权利要求22所述的固体形式，其具有大体上如图19中所示的差示扫描量热法曲线。28.如权利要求22所述的固体形式，其在经历约0％至约90％相对湿度的相对湿度增加时展现小于约0.6％的质量增加。29.如权利要求22所述的晶体形式，其为大体上纯的。30.如权利要求22所述的固体形式，其为无水的。31.如权利要求1所述的固体形式，其为形式D，所述形式D具有包含在约14.1、14.3、18.8或19.1度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。32.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·F·费尔南德斯，安东尼奥·C·费雷蒂，莫希特·A·柯塔尔，李英，汉华·曼，张魏红，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US