用于抗炎支持的产品制造技术

本申请提供产品包括药物组合物和膳食补充剂，其用于抗炎支持。

【技术实现步骤摘要】
用于抗炎支持的产品本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2012年6月12日；申请号：201280053394.6(国际申请号：PCT/US2012/042009)；专利技术名称：用于抗炎支持的产品)的分案申请。本申请要求于2011年8月29日提交的序列号61/528,380的优先权，将该申请的内容并入本申请作为参考。附图说明图1.图显示了新烟草碱对TNFα诱导的NFκB体外活性的影响。图2.图显示了无烟烟草的粗提取物对TNFα诱导的NFκB体外活性的影响。图3.图显示了烟碱和无烟烟草的生物碱提取物对TNFα诱导的NFκB体外活性的影响。图4.图显示了细胞毒性测定法测量乳酸脱氢酶(LDH)的释放结果，其使用的是由图1中测定的细胞得到的上清液。图5.图显示了使用由图2中测定的细胞得到的上清液进行细胞毒性测定法的结果。图6.图显示了使用由图3中测定的细胞得到的上清液进行细胞毒性测定法的结果。图7.图比较了新烟草碱、和阿司匹林对脂多糖(LPS)诱导的人白细胞NFκB活性的影响。图8.图证明了浓度渐增加的新烟草碱(图中为“anatabloc”)对白细胞介素1-β(IL-1β)从人血细胞中释放的影响。图9.图证明了新烟草碱(图中为“anatabloc”)对白细胞介素1-β(IL-1β)从人血细胞中释放的影响的时程。图10.图证明了在用LPS处理人全血后，新烟草碱、阿司匹林、布洛芬、塞来考昔和双氯芬酸对IL-1β的蓄积的影响。具体实施方案包含如下所述的式I化合物(例如，新烟草碱)和维生素的产品用于抗炎支持。本申请所用的“抗炎支持”包括帮助机体避免过多的炎症的产生、帮助机体维持较低水平的炎症、帮助机体维持C反应性蛋白的健康水平等。本申请所述的产品可以是，例如药物组合物或膳食补充剂。本申请所用的“膳食补充剂”包括1994年在美国膳食补充剂健康与教育法(DSHEA)中认定为“膳食补充剂”的产品类型，以及在世界其他地方使用例如“食物补充剂”、“营养制品”、“功能性食物”或简单地为“食品”的术语所认定的产品类型。可将本申请所公开的产品包括药物组合物和膳食补充剂给药至人类和动物，例如伴侣动物(companionanimal)、服务性动物(serviceanimal)、农场动物或动物园动物。该动物包括，但不限于，犬科动物(包括狗、狼)、猫科动物(包括家猫、老虎、狮子)、雪貂、兔子、啮齿类动物(例如，大鼠、小鼠)、豚鼠、仑鼠、沙鼠、马、牛、猪、绵羊、山羊、长颈鹿和大象。在一些实施方案中，产品(例如，药物组合物，膳食补充剂)包含式I化合物，其可以药学上可接受的或食品等级的盐提供：其中：R表示氢或C1–C5烷基；R′表示氢或C1–C7烷基；和X表示卤素或C1–C7烷基。在一些实施方案中，R表示氢或C1–C3烷基；R′表示氢或C1–C4烷基；和X表示卤素或C1–C3烷基。哌啶环中的虚线表示该环内的碳/碳或碳/氮双键，或该环内的两个共轭双键。两个共轭双键中的一个可为碳/氮双键，或两个共轭双键都为碳/碳双键。当存在碳/氮双键时，R不存在；以及(i)“a”为1-4的整数，通常为1-2的整数，且“b”为0-8的整数，通常为0-4的整数；或(ii)“a”为0-4的整数，通常为0-2的整数，且“b”为1-8的整数，通常为1-4的整数。当不存在碳/氮双键时，存在R；“a”为0-4的整数，通常为1-2的整数；且“b”为0-8的整数，通常为0-4或1-2的整数。本申请所用术语“烷基”包括直链和支链烷基。术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。下表1说明式I化合物的非限制性实例：表1式I化合物可以外消旋混合物的形式存在，或者在一些情况下，以单独的对映异构体形式存在，例如如下式IA所示。式I化合物的实例为新烟草碱。新烟草碱的化学结构(1,2,3,6-四氢-[2,3′]联吡啶)如下所示，其中*标明不对称碳。新烟草碱，作为R-(+)-新烟草碱和S-(-)-新烟草碱的外消旋混合物，存在于烟草和一些食物中，包括青西红柿、青土豆、成熟的红辣椒、墨西哥青辣椒和晒干的西红柿，所述新烟草碱的结构如下所示。式IA化合物的实例为S-(-)-新烟草碱。在一些实施方案中，新烟草碱是以新烟草碱的药学上可接受的(或食品等级)盐的形式提供的。新烟草碱可被吸附于阳离子交换树脂，例如聚甲基丙烯酸(AmberliteIRP64或PuroliteC115HMR)，其在美国专利3,901,248中描述，将其公开内容全部引入本申请作为参考。该阳离子交换树脂已用于商业用途，例如，烟碱替代疗法，例如，烟碱离子交换树脂。除非上下文中另有明确的提及，本申请所用术语“新烟草碱”泛指新烟草碱，无论是作为外消旋混合物还是对映异构体，以及它们的药学上可接受的或食品等级的盐。通常，相对于新烟草碱的天然形式，其盐可提供更好的化学纯度、稳定性、溶解度和/或生物利用度。可能的新烟草碱盐的非限制性实例描述于P.H.Stahl等人，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse，Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA，2002，其包括下述酸的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、羊脂酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、正辛酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一碳烯酸。作为合成性制备新烟草碱的替代方法，新烟草碱可从烟草或其它植物(例如茄科成员，如曼陀罗、曼德拉草、颠茄、辣椒、马铃薯、烟草、茄子、牵牛花)提取得到。例如，烟草提取物可由烤烟茎、叶或这两种制备。在提取过程中，用溶剂提取烤烟材料，该溶剂通常为水、乙醇、蒸气或二氧化碳。所得溶液包含烟草(包括新烟草碱)的可溶性成分。新烟草碱可以通过合适的技术，例如液相色谱，从烟草的其它成分中纯化出来。作为纯化过程的一部分，可将烟草材料大量地去烟碱以除去大多数其它生物碱，例如烟碱、降烟碱和假木贼碱。去烟碱通常在提取新烟草碱之前进行。可用于对烟草材料去烟碱的方法描述于例如，美国专利5,119,835，将其公开的内容引入本申请作为参考。通常，烟草生物碱可在超临界条件下，用二氧化碳从烟草材料中提取。然后，可将所述烟草生物碱通过溶解有机酸或其盐从二氧化碳中分离，例如在二氧化碳中的单柠檬酸钾。在一些方面，使用的是新烟草碱的分离形式。本申请所用的“新烟草碱的分离形式”指的是可以合成性制备或者从其天然生成的植物原材料中大量分离出的新烟草碱。所述新烟草碱的分离形式应具有非本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.产品，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐和维生素

【技术特征摘要】
2011.08.29 US 61/528,3801.产品，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐和维生素其中R表示氢或C1–C5烷基；R′表示氢或C1–C7烷基；且X表示卤素或C1–C7烷基。2.权利要求1的产品，其中R表示氢或C1–C3烷基。3.权利要求1或2的产品，其中R′表示氢或C1–C4烷基。4.权利要求1、2或3的产品，其中X表示卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR威廉斯，
申请(专利权)人：菲利普莫里斯产品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH