治疗丁型肝炎病毒感染制造技术

本发明专利技术提供了减少患者中丁型肝炎病毒(HDV)病毒载量的方法。在一些实施例中，该方法包括用洛那法尼‑利托那韦共同疗法治疗患者。在一些实施例中，该方法包括用洛那法尼‑干扰素λ共同疗法治疗患者。

Treatment of hepatitis B virus infection

The invention provides a method for reducing the viral load of hepatitis D virus (HDV) in patients. In some embodiments, the method involves the treatment of patients with the combined therapy of ritonavir and ritonavir. In some embodiments, this method involves the treatment of patients with the combination of interferon lambda and interferon lambda.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗丁型肝炎病毒感染
本专利技术提供用于治疗丁型肝炎病毒(HDV)感染引起的病毒性肝炎的方法，并且因此涉及化学、药物化学、医学、分子生物学、和药理学领域。
技术介绍
丁型肝炎病毒(HDV)引起最严重形式的病毒性肝炎，并且没有有效的医学疗法(参见Lau，1999，Hepatology[肝脏病学]30:546-549)。HDV总是表现为与乙型肝炎病毒(HBV)共同感染，并且共感染的患者比单独感染HBV的患者更可能死于病毒感染的并发症。HDV大δ抗原蛋白包含CXXX盒，该CXXX盒通过异戊二烯基脂质法尼基转移酶(参见Glenn等人，1992，Science[科学]256:1331-1333，以及Otto和Casey，1996，J.Biol.Chem.[生物化学杂志]271:4569-4572)使其成为异戊烯化的底物(参见Zhang和Casey，1996，Annu.Rev.Biochem.[生物化学年鉴]65:241-269)。由法尼基转移酶(FTase)催化的蛋白质的法尼基化是处理多种蛋白质的必要步骤，并且通过将法尼基焦磷酸酯的法尼基基团转移到结构基序中的蛋白质的C端四肽上的半胱氨酸而发生，该结构基序有时被称为CAAX盒。法尼基化的蛋白质的另外的翻译后修饰，包括在CAAX盒的半胱氨酸残基处的蛋白水解切割和半胱氨酸羧基的甲基化，通常遵循法尼基化。分子遗传学实验表明，大δ抗原中异戊烯化位点的特定突变阻止其异戊二烯化和HDV颗粒形成(参见Glenn等人，1992，同上；还参见Glenn等人，1998J.Virol.[病毒学杂志]72(11):9303-9306；还参见Bordier等人，2002J.Virol.[病毒学杂志]76(20):10465-10472。仍然存在代理人对治疗HDV感染的持续需求。
技术实现思路
在一方面，提供通过口服给予洛那法尼(lonafarnib)与CYP3A4抑制剂(例如，利托那韦或可比司他(cobicistat))的组合用于治疗丁型肝炎病毒(HDV)感染的方法。在一方面，提供通过口服给予约25mgBID或50mgBID的剂量的洛那法尼，与以100mgBID或100mgQD给予的利托那韦的组合用于治疗HDV感染的方法。在一方面，提供通过口服给予约25mgQD或BID、50mgQD或BID、或约75mgQD或BID剂量的洛那法尼，与以治疗有效剂量的QD或BID给予的利托那韦的组合用于治疗HDV感染的方法。在一些实施例中，提供通过口服给予约25mgQD或BID、50mgQD或BID、或约75mgQD或BID剂量的洛那法尼，与以治疗有效剂量的QD或BID给予的利托那韦的组合，以及进一步以治疗有效剂量的QW给予的干扰素(例如，非聚乙二醇化的或聚乙二醇化的干扰素α或干扰素λ)的组合用于治疗HDV感染的方法。在另一方面，提供减少人类患者中HDV病毒载量的方法。在一些实施例中，该方法包括用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗患者持续至少30天。在一些实施例中，该患者患有慢性HDV感染。在一些实施例中，该方法包括用洛那法尼、利托那韦、和干扰素(例如，非聚乙二醇化的或聚乙二醇化的干扰素α或干扰素λ)治疗患者持续至少30天。在一些实施例中，该方法包括用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗患者持续至少30天，其中在开始治疗之前，该患者具有至少105IU/mL血清的基线病毒载量，并且治疗导致病毒载量减少至小于103IU/mL血清。在一些实施例中，该方法包括以在50mg至150mg范围的每日剂量给予(例如，口服给予)洛那法尼。在一些实施例中，以50mg的每日剂量给予洛那法尼。在一些实施例中，以100mg的每日剂量给予洛那法尼。在一些实施例中，以25mgBID的剂量给予洛那法尼。在一些实施例中，以50mgQD的剂量给予洛那法尼。在一些实施例中，以50mgBID的剂量给予洛那法尼。在一些实施例中，以75mgQD的剂量给予洛那法尼。在一些实施例中，以75mgBID的剂量给予洛那法尼。在一些实施例中，将患者用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗持续至少60天。在一些实施例中，将患者用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗持续至少90天。在一些实施例中，将患者用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗持续至少一年。在一个实施例中，接受洛那法尼-利托那韦共同疗法的患者接受50mg/天至150mg/天的每日剂量、或50mg/天至100mg/天的每日剂量的洛那法尼，例如，25mg/天、50mg/天、75mg/天、或100mg/天，优选地其中洛那法尼的每次给予不超过75mg，例如25mg或50mg；以及100mg/天-200mg/天的每日剂量的利托那韦，优选地其中利托那韦的每次给予不超过100mg。在一个实施例中，患者可以接受75mg洛那法尼BID和100mg利托那韦BID。在一个实施例中，患者可以接受50mg洛那法尼BID和100mg利托那韦BID。在一个实施例中，患者可以接受25mg洛那法尼BID和100mg利托那韦BID。在一个实施例中，患者可以接受75mg洛那法尼BID和100mg利托那韦QD。在一个实施例中，患者接受100mg洛那法尼和200mg利托那韦的每日剂量。例如，患者可以接受50mg洛那法尼BID和100mg利托那韦BID。在一个实施例中，患者接受75mg洛那法尼和100mg利托那韦的每日剂量。例如，患者可以接受75mg洛那法尼QD和100mg利托那韦QD。在一个实施例中，患者接受50mg洛那法尼和100mg利托那韦的每日剂量。例如，患者可以接受50mg洛那法尼QD和100mg利托那韦QD。在一个实施例中，患者接受50mg洛那法尼和200mg利托那韦的每日剂量。例如，患者可以接受25mg洛那法尼BID和100mg利托那韦BID。在一些实施例中，在本文描述的治疗方法中，洛那法尼和利托那韦以单个单位剂型一起给予。在一些实施例中，单位剂型包含无定形洛那法尼。在一些实施例中，单位剂型包含洛那法尼(例如，无定形洛那法尼)、利托那韦、和共聚物。在一些实施例中，该共聚物是聚维酮。在一些实施例中，在本文描述的治疗方法中，将洛那法尼和利托那韦以与分离的单位剂型的大约相同的时间给予。在一些实施例中，在本文描述的治疗方法中，将洛那法尼和利托那韦以含有洛那法尼和利托那韦两者的液体配制品一起给予。在一个实施例中，患者接受50mg/天、75mg/天、或100mg/天的剂量的口服洛那法尼(BID或QD给予)和100mg/天的每日剂量的口服利托那韦(BID或QD给予)，例如100mg/天，其中该治疗导致血清洛那法尼浓度大于2,000ng/mL，优选地大于4,000ng/mL，更优选地在约3,500ng/mL至约7,500ng/mL的范围内。在一个实施例中，患者以50mg/天、75mg/天、或100mg/天的每日剂量接受口服洛那法尼(BID或QD给予)，任选地与加强剂一起，其中该治疗导致血清洛那法尼浓度大于2,000ng/mL，优选地大于4,000ng/mL，更优选地在约3,500ng/mL至约7,500ng/mL的范围内。在一些实施例中，在治疗之前，患者具有至少104HDVRNA拷贝/mL血清的基线病毒载量，并且治疗导致小于102HDVRNA拷贝/mL血清的病毒载量。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在患有HDV感染的人类患者中减少丁型肝炎病毒(HDV)病毒载量的方法，该方法包括用洛那法尼‑利托那韦共同疗法治疗患者持续至少30天，其中在开始治疗之前，该患者具有至少105IU/mL血清的基线病毒载量，并且治疗导致病毒载量减少至小于103IU/mL血清。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.04 US 62/251,026;2016.02.19 US 62/297,740;1.一种在患有HDV感染的人类患者中减少丁型肝炎病毒(HDV)病毒载量的方法，该方法包括用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗患者持续至少30天，其中在开始治疗之前，该患者具有至少105IU/mL血清的基线病毒载量，并且治疗导致病毒载量减少至小于103IU/mL血清。2.如权利要求1所述的方法，其中在治疗后，该HDV病毒载量保持低于103IU/mL血清持续至少一个月。3.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致HDV病毒载量低于检测水平。4.如权利要求3所述的方法，其中在治疗后，该HDV病毒载量保持低于检测水平持续至少一个月。5.如权利要求1所述的方法，其中在确定该患者具有小于103HDVRNA拷贝/mL血清的病毒载量之后，用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗继续持续至少30天。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中以25mgBID的剂量给予该洛那法尼，并且以100mgBID的剂量给予该利托那韦。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将该患者用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗持续至少60天。8.如权利要求7所述的方法，其中将该患者用洛那法尼-利托那韦共同疗法治疗持续至少90天。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，该方法包括以第一剂量给予洛那法尼，随后以第二剂量给予洛那法尼，其中该第二剂量低于该第一剂量。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，该方法包括检测发生肝炎发作的步骤。11.如权利要求10所述的方法，其中该肝炎发作特征在于血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)突然升高至超过200U/L的水平。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，该方法包括检测患者的乙型肝炎病毒(HBV)病毒载量的至少3对数的瞬时增加。13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中在检测肝炎发作的发生之前或在检测瞬时增加之前，停止洛那法尼-利托那韦共同疗法。14.一种用于在被丁型肝炎病毒(HDV)和乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者中诱导免疫再活化的方法，该方法包括给予洛那法尼-利托那韦共同疗法持续至少12周和/或直至观察到肝炎发作，其中以在50mg至150mg的范围的总每日剂量给予洛那法尼，并以在100mg至200mg的范围的总每日剂量给予利托那韦。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在10周至24周的治疗之后停止该洛那法尼-利托那韦共同疗法，并不向该患者给予洛那法尼-利托那韦共同疗法持续至少4周。16.如权利要求15所述的方法，其中在10周至14周的治疗之后停止该洛那法尼-利托那韦共同疗法。17.如权利要求16所述的方法，其中在12周的治疗之后，停止该洛那法尼-利托那韦共同疗法。18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中该肝炎发作特征在于血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)突然升高至超过200U/L的水平。19.如权利要求14至18中任一项所述的方法，其中该肝炎发作伴随患者的HBV病毒载量的瞬时增加。20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，其中在免疫再活化后，HDV病毒载量减少了至少3对数。21.如权利要求14至20中任一项所述的方法，其中在免疫再活化后，HBV病毒载量减少了至少2对数。22.如权利要求20或21所述的方法，其中该HDV病毒载量和/或HBV病毒载量减少至检测不到的水平。23.如权利要求14至22中任一项所述的方法，其中在被HDV和HBV感染的患者中诱导免疫再活化包括以第一剂量给予洛那法尼，随后以第...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·A·克里，英格丽德·宋，杰弗里·S·格伦，
申请(专利权)人：艾格尔峰生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US