作用于Dectin-1的稠合吖啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了式(I)所示稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用，式(I)中各取代基定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了一类新型Dectin‑1小分子配体稠合吖啶类衍生物，以及含有该衍生物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
作用于Dectin-1的稠合吖啶衍生物及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地说，涉及作为Dectin-1小分子配体的稠合吖啶衍生物的合成及抗炎活性。
技术介绍
炎症是指机体对感染、外来物质或其它原因(如抗原抗体复合物)所致损伤的一种反应。适当的炎症反应有利于损伤的减轻和修复，但炎症反应过度时就会引起急性或慢性炎症性疾病，如风湿病、肺炎、支气管炎、心内膜炎、肠炎、肾炎、胃炎、盆腔炎、关节炎等。炎症细胞因子在调控炎症反应中发挥着重要的作用，包括促炎因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)和抑炎因子(如IL-10和IL-13)。Dectin-1(树突状细胞相关性C型植物血凝素-1)是Ariizumi等在2000年克隆到的一种β-葡聚糖受体，能特异性识别真菌细胞壁的β-1,3和β-1,6糖苷键的葡聚糖。Dectin-1主要表达在免疫相关的器官，如脾、胸腺、淋巴结等；具体到细胞，则广泛分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等，是能诱导细胞内信号的模式识别受体。[AriizumiK.；ShenG.L.；Shikano,S.；XuS.；RitterR.etal.J.Biol.Chem.2000,275(26):20157-20167]；[BrownG.D.GordonS.Nature.2001,413:36-37.]；[TaylorP.R.；BrownG.D.etal.J.Immunol.2002,169(7):3876-3882]；[HeinsbroekS.E.M.；TaylorP.R.etal.J.Immunol.2006,176(9):5513-5518]。与配体结合后，Dectin-1位于胞质中的ITAM区域，在Src家族激酶作用下，发生酪氨酸激酶磷酸化从而介导信号转导。Dectin-1能够独立通过CARD9募集Bcl10和Malt-1，活化后的CARD9与Bcl10、Malt-1形成复合体，激活IκB激酶(κBkinase，IKK)，使IκB发生磷酸化，促进其降解，从而激活经典的NF-κB通路[Gross,O.etal.Nature.2006,442(7103):651-656.]。此外Dectin-1也可以通过Raf-1-NIK(NF-κB-inducingkinase)激活非经典的NF-κB通路[GringhuisS.I.；denDunnenJ.；LitjensM.etal.Nat.Immunol.2009,10,203-213.]。Raf-1被激活后选择性的磷酸化NF-κB的P65亚基，促进其乙酰化，乙酰化的P65可以与P50结合增强其转录活性，或者与Rel-B结合抑制其转录活性。NF-κB激活后可以启动多种细胞因子的转录表达，如IL-2、IL-10、IL-6、TNF-α、IL-23，这些细胞因子可以诱导T细胞的分化，调节细胞免疫，并对机体的适应性免疫产生影响。[LeibundGut-LandmannS.etal.NatImmunol.2007,8(6):630-638]；[Leibundgut-Landmann,S.etal.Blood.2008,112(13):4971-4980]近年来研究发现，Dectin-1在诱导适应性免疫中发挥着重要作用。研究显示，在经高纯的β-葡聚糖刺激后的树突细胞中，Dectin-1途径能诱导体内体外Th17和Th1CD4+细胞的分化，并且这些反应不依赖于TLR信号途径。在人体中，体内真菌感染也能观察到相似的反应。用特异Dectin-1激动剂激活树突细胞能促使调节性T细胞向产生IL-17的T细胞群转变，尽管Dectin-1促进Th17反应的具体机制还不清楚，但其在真菌感染中的促炎症反应和抗炎症反应之间确实起着关键作用。[Acosta-RodriguezEV；RivinoL；GeginatJ.etal.NatImmunol.2007,8(6):639-646][OsorioF.etal.EurJImmunol.2008,38(12):3274-3281]Dectin-1介导的反应可能也与促进自身免疫有关。有研究显示，Dectin-1的配体能诱导SKG小鼠的自身免疫关节炎，而Dectin-1抗体介导的抑制作用能抑制该疾病的发展。同样地，Dectin-1阻断剂能抑制实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎，该疾病是一个因视网膜抗原失效诱导的Th1/Th17疾病，并且Dectin-1可能还与其他类似的自身免疫疾病有关。这些疾病的发生部分程度上可能是由于Dectin-1能够提供内源性抗原有关。[YoshitomiH；SakaguchiN；KobayashiK.etal.JExpMed.2005,201(6):949-960]；[WeckMM；AppelS；WerthD.etal.Blood.2008,111(8):4264-4272]β-葡聚糖是真菌细胞壁的主要组成分子，而Dectin-1作为这些碳水化合物分子的主要受体，表达在免疫细胞以及病原侵袭时的关键部位，在抗真菌免疫中具有重要作用。Dectin-1被证实能介导几种重要的病原真菌的识别，包括念珠菌、曲霉、肺囊虫和球孢子菌属[TsoniSV；BrownGD.AnnNYAcadSci.2008,1143:45-60]。目前Dectin-1在胞内的具体作用仍存在争议，但是有确凿的证据显示这个受体能控制白念珠菌、卡氏肺囊虫和烟曲霉的感染[Gross,O.etal.Nature.2006,442(7103):651-656]；[SteeleC.etal.JExpMed.2003,198(11):1677-1688]；[ViriyakosolS.etal.MBio.2013,4(1):e00597-12]。这些研究显示鼠中Dectin-1在真菌的摄取、杀伤和早期炎症反应的诱导中是必需的，研究结果显示与这个受体胞外的功能相关联。由于Dectin-1的这个作用，病原真菌具有掩饰它们的β-葡聚糖以避免免疫识别的能力，这些发现提示人们开发能提高这些碳水化合物的暴露的药物。除此之外，Dectin-1能识别结核分歧杆菌，但分歧杆菌表面并不表达β-葡聚糖，表明Dectin-1可能还有其他的识别配体。[RothfuchsA.G.；BaficaA.；FengC.G.etal.JImmunol.2007,179(6):3463-3471]总之，Dectin-1是诱导自身胞内信号的模式识别受体，可以促进树突细胞的成熟和吞噬作用，介导多种细胞因子、趋化因子的分泌，如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-1α、CXCL2、CCL3等。此外，Dectin-1还能与其他模式识别受体(如Toll样受体)协同作用。因此，Dectin-1在调节机体免疫、炎症方面具有重要的意义。但是，作为一个β-葡聚糖受体，目前尚未有Dectin-1小分子配体的报道。
技术实现思路
本专利技术通过表面等离子共振实验(SPR)，发现了β-葡聚糖受体Dectin-1的小分子配体吖啶衍生物，它们具有抗炎活性。本专利技术的目的是提供稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用。本专利技术的第二个目的是提供新型稠合吖啶衍生物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用，

【技术特征摘要】
2017.05.15 CN 20171033954821.式(I)所示稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用，其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自氢、羟基、-NR10R11、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、未取代的苯基或取代的苯基；这里，R10和R11各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷磺酰基或取代的C1-C4烷磺酰基、或R10和R11与其连接的N一起形成含氮的4至6元杂环；G为-(CH2)m-X1，这里，m为0至10的整数，为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；X1选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、未取代的苯基或取代的苯基、非N-端的杂环基、或-NR1R2即为下式：R1和R2各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷磺酰基或取代的C1-C4烷磺酰基、或R1和R2与其连接的N一起形成含氮的4至6元杂环；这里，所述未取代的C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基；所述取代的C1-C4烷基是指未取代的C1-C4烷基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；所述未取代的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基；所述取代的C1-C4烷氧基是指未取代的C1-C4烷氧基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；所述取代的苯基是指苯环上一个或多个氢被下列基团所取代：羟基、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基；所述未取代的C1-C4烷磺酰基选自甲磺基、乙磺基、正丙磺基、异丙磺基、正丁磺基、异丁磺基、或叔丁磺基；所述取代的C1-C4烷磺酰基是指未取代的C1-C4烷磺酰基上的一个或多个氢被卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；所述非N-端的杂环基是指杂环上的连接是发生在非N原子的位置上；所述含氮的4至6元杂环选自含氮的4元、5元或6元杂环，而且，任选地，该杂环可被一个或多个选自下列的取代基所取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基或氰基。2.如权利要求1所述的应用，其中，所述式(I)所示稠合吖啶衍生物中：R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲氧基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、硝基；任选地，所述非N-端的杂环基是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-哌啶基、2-吗啉基、2-哌嗪基；任选地，所述含氮的4至6元杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑、哌啶、哌嗪或吗啉。3.如权利要求1所述的应用，其中，所述的式(I)所示稠合吖啶衍生物为式(II)所示化合物：其中，n为0至10的整数，优选地为1、2或3；X1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同式(I)中所定义。4.如权利要求1所述的应用，其中，所述的式(I)所示稠合吖啶衍生物为式(III)所示化合物：其中，n为0至10的整数，优选地为1、2或3；X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同式(I)中所定义。5.如权利要求1所述的应用，其中，所述的式(I)所示稠合吖啶衍生物选自下列化合物中的一种：9-氯-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-氯吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-12)；9-氯-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；8-氯-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-三氟甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-{2-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-甲氧基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[3-(N-吗啉)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[2-(N-吗啉)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[2-(N-吡咯烷)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[3-(N-吡咯烷)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-[2-羟基乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-苯基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-丁基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-(吡啶-2-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-(吡啶-3-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；2-(吡啶-4-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；7-氟-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；5-硝基-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮富马酸盐；9-甲氧基-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；7-氟-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲基-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-氯-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；9-甲氧基-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；7-氟-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥豹，王雷博，李中军，刘姗，李庆，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11