用于治疗葡糖脑苷脂酶相关疾病的arimoclomol制造技术

本发明专利技术涉及选自N‑[2‑羟基‑3‑(1‑哌啶基)‑丙氧基]‑吡啶‑1‑氧化物‑3‑甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体和其酸加成盐(arimoclomol)的活性药物成分，用于治疗葡糖脑苷脂酶相关病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗葡糖脑苷脂酶相关疾病的arimoclomol
本专利技术涉及选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物(N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoylchloride)、其立体异构体及其酸加成盐(arimoclomol)的活性药物成分，用于治疗除戈谢病(Gaucher’sdisease，GD)之外的葡糖脑苷脂酶(GBA)相关病症的方法，包括GBA相关的α-突触核蛋白病，例如GBA相关的帕金森病(PD)、GBA相关的路易体痴呆(DLB)和GBA相关的多系统萎缩(MSA)。专利技术背景戈谢病(GD)是最常见的溶酶体贮积病，其特征在于葡糖脑苷脂的积累。它是鞘脂病的一种形式，因为它涉及鞘脂的功能失调。迄今为止，已知GBA基因中多达300个突变并且与戈谢病相关。GBA突变可分为轻度(引起I型GD，非神经性病变)或严重(引起II型和III型GD)。纯合的GBA突变以及复合的杂合突变导致GD。一些常见突变占优势，I型GD最常见的是在氨基酸残基370上丝氨酸取代天冬酰胺(N370S)的错义突变，II型和III型最常见的是L444P(密码子编号是从成熟蛋白质的第一个密码子即没有信号肽开始)。这些突变中的许多也发现于帕金森病(PD)患者中。发现于GBA突变携带者(具有一个突变的GBA基因)的杂合突变被发现易于导致帕金森氏病的发展(Gan-Oretal.,Neurology,2015)。GBA中的突变现在被认为是帕金森病的主要遗传风险因素之一。据估计，至少8％的帕金森病患者具有GBA基因突变(轻度和重度GBA突变)，包括L444P杂合子。GBA活动的继发缺陷也可能与帕金森病相关。由于GBA缺陷导致帕金森病的主要病理学尚未阐明，但临床前实验表明与α-突触核蛋白呈反比关系。GBA基因突变的携带者也似乎具有增加的发展成路易体痴呆(DLB)和可能的多系统萎缩(MSA)的风险，这使GBA缺陷与至少一些α-突触核蛋白病之间产生了关联。WO2014/071282公开了在模型中编码人葡糖脑苷脂酶(AAV-GBA1)的重组自身互补性腺相关病毒载体，以支持PD和相关的突触核蛋白病和τ蛋白病的葡糖脑苷脂酶增强疗法。WO2013/148333公开了水杨酸衍生物作为葡糖脑苷脂酶活化剂，用于治疗戈谢病并抑制具有GBA基因突变的患者的戈谢病症状的发作并用于治疗帕金森病。WO2009/155936公开了热休克蛋白70及其诱导剂，用于治疗溶酶体贮积病，包括戈谢病。WO2005/041965公开了热休克诱导剂arimoclomol用于保护神经变性疾病(包括帕金森病)中的神经元的用途。概述Arimoclomol是一种热休克蛋白放大器，目前正在评估治疗小儿溶酶体贮积症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。本专利技术人现已发现，arimoclomol增加GBA水平并增加GBA活性，不仅在GBA纯合子中(表现出戈谢病和显著降低的GBA活性)，而且在突变体GBA杂合子(携带者)中也是如此。具体而言，arimoclomol将GBA纯合子(戈谢病患者)中的GBA活性增加至临床不受影响的活性水平。此外，arimoclomol增加GBA杂合子中的GBA活性(临床上不受影响)，并增加GBA酶量(总水平和成熟/ER后GBA)。本专利技术人还在本文中显示，arimoclomol增加具有突变的GBA等位基因(杂合的或纯合的，临床上不受戈谢病影响的)的帕金森病患者的GBA活性。一个方面提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物(arimoclomol)、其立体异构体和其酸加成盐的活性药物成分，用于治疗葡糖脑苷脂酶(GBA)相关病症的方法。在一个实施方案中，所述GBA相关病症与降低的GBA酶水平和/或降低的GBA酶活性相关。在一个实施方案中，所述GBA相关病症与一种或多种GBA基因突变相关，包括杂合和纯合GBA基因突变。在一个实施方案中，所述GBA相关病症是GBA相关的α-突触核蛋白病，例如选自GBA相关的帕金森病(PD)、GBA相关的路易体痴呆(DLB)和GBA相关的多系统萎缩(MSA)。在一个实施方案中，所述GBA相关的帕金森病与遗传上高风险的帕金森病GBA表型相关。还提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体和其酸加成盐的活性药物成分，用于增加GBA水平和/或GBA活性的方法。附图说明图1：来自具有含顺式L444P、A456P、V460V突变的杂合GBA等位基因的个体(携带者，临床上不受戈谢病影响)的原代细胞(人成纤维细胞)中ERHsp70(BiP)的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。参见实施例1。图2：Arimoclomol诱导的来自具有含顺式L444P、A456P、V460V突变的杂合GBA等位基因的个体(携带者，不受戈谢病影响的)的原代细胞(人成纤维细胞)中GBA酶量的剂量依赖性增加。参见实施例1。图3：Arimoclomol诱导的L444P/L444P、A456P、V460V戈谢病TII患者的GBA活性的剂量依赖性增加。水平增加至临床不受影响的活动水平(虚线)。参见实施例2。图4：L444P、A456P、V460V杂合子中(携带者；戈谢病患者的临床不受影响的父母，遗传高风险帕金森病基因型)的GBA活性的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。水平增加超过2倍。参见实施例2。图5：I型(N370S/V394L和N370S/1-BPins84G)、II型(E326K、L444P/E326K、L444P和G325R/C342G和P415R/L444P)或III型(L444P/L444P)戈谢病患者原代细胞中GBA活性的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。参见实施例3。图6：具有含N370S突变(N370S/+)的杂合GBA等位基因的帕金森病患者原代细胞中GBA活性的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。参见实施例4。图7：来自没有GBA突变(+/+)的无症状健康个体的人成纤维细胞中GBA活性的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。参见实施例5。图8：来自I型(N370S/V394L)、II型(G325R/C342G)和III型(L444P/L444P)戈谢病患者的原代细胞中ME569对活性GBA标记的Arimoclomol诱导的增加。参见实施例6。图9：来自I型戈谢病患者(N370S/V394L)的原代细胞中ERHsp70(BiP)的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。使用黏着斑蛋白(vinculin)作为上样对照。参见实施例7。图10：来自I型戈谢病患者(N370S/1-BPins84G)的原代细胞中ERHsp70(BiP)的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。使用RPA作为上样对照。参见实施例7。图11：来自I型戈谢病患者(N370S/1-BPins84G)的原代细胞中GBA蛋白水平的Arimoclomol诱导的剂量依赖性增加。使用RPA作为上样对照。参见实施例7。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.活性药物成分，选自N‑[2‑羟基‑3‑(1‑哌啶基)‑丙氧基]‑吡啶‑1‑氧化物‑3‑甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体和其酸加成盐，用于治疗葡糖脑苷脂酶(GBA)相关病症的方法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.29 DK PA2016702811.活性药物成分，选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体和其酸加成盐，用于治疗葡糖脑苷脂酶(GBA)相关病症的方法。2.根据权利要求1所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症不是戈谢病(GD)。3.根据权利要求1所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症是GBA相关的α-突触核蛋白病。4.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的α-突触核蛋白病选自GBA相关的帕金森病(PD)、GBA相关的路易体痴呆(DLB)和GBA相关的多系统萎缩(MSA)。5.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症是GBA相关的帕金森综合征。6.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症是GBA相关的帕金森病。7.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症与GBA酶水平降低相关。8.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症与GBA酶活性降低相关。9.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症与GBA酶活性和/或水平降低相关，并且所述GBA基因是野生型的，并且GBA活性的降低是由于所述蛋白活性的抑制或所述基因/蛋白的转录或翻译的阻遏或者是特发性的。10.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症与一种或多种个体GBA基因突变相关。11.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中患有GBA相关病症的个体保持临床上不受戈谢病影响。12.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症与一种或多种杂合GBA基因突变相关。13.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症与纯合GBA基因突变相关，其中所述GBA相关病症不是戈谢病。14.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述一种或多种个体GBA基因突变是轻度的(与I型GD相关)。15.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述一种或多种个体GBA基因突变是严重的(与II型和III型GD相关)。16.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA基因突变选自由以下组成的组：L444P,D409H,D409V,E235A,E340A,E326K,N370S,N370S/1-BPins84G,V394L,A456P,V460V,C342G,G325R,P415R,Y133*,F213I,N188S和IVS2+1G>A/N188S。17.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA基因突变是L444P。18.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA基因突变是E326K。19.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA基因突变是N370S。20.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症是L444P、A456P、V460V杂合子。21.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症是GBA突变携带者，例如肯定携带者，例如临床上不受戈谢病影响的携带者。22.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关病症是戈谢病患者的临床上不受影响的父母或兄弟姐妹。23.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的帕金森病与降低的GBA酶水平和/或降低的GBA酶活性相关。24.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的帕金森病与一种或多种GBA基因突变相关。25.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的帕金森病与一种或多种杂合GBA基因突变相关。26.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的帕金森病与一种或多种纯合或复合杂合GBA基因突变相关。27.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的帕金森病与一种或多种GBA基因突变相关，所述突变选自由以下组成的组：L444P,D409H,D409V,E235A,E340A,E326K,N370S,N370S/1-BPins84G,V394L,A456P,V460V,C342G,G325R和P415R。28.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的帕金森病与杂合或纯合N370S/N370SGBA基因突变相关。29.根据前述权利要求中任一项所述的活性药物成分，其中所述GBA相关的帕金森病与遗传高风险帕金森病GBA基因型相关。30.根据前...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯·默克贝里·欣斯贝，托马斯·基尔克高·延森，C·K·福格托尼森，N·H·T·彼得森，C·博尔纳什，
申请(专利权)人：奥菲泽米有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK