【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】热激蛋白诱导物和额颞病况
本专利技术涉及一种生物活性剂，其增加一种或更多种热激蛋白(包括Hsp70)的细胞内浓度和/或活性，用于治疗如额颞痴呆的额颞病况。
技术介绍
热激蛋白存在于其中发生蛋白构象重排的所有细胞区室中。热激蛋白也通常称为分子伴侣，因为它们可将其客户蛋白保持在适当的折叠状态。蛋白质合成是细胞中未折叠肽的主要来源，但是涉及增加热激蛋白产生的特定细胞反应面临着使细胞受到使细胞蛋白质在结构上不稳定并因此易于展开和聚集的高温或其他应激刺激的挑战。这种反应是一种在从原核生物到真核生物的每种细胞类型中均观察到的现象，并被称为热激反应或应激反应。由这种反应诱导的蛋白称为热激蛋白(HSP)，其存在多个家族。Hsp家族的主要实例是Hsp70蛋白。除了作为分子伴侣，该家族最近还涉及到细胞内稳态的其他方面-最明显的是通过其抗凋亡功能、免疫功能以及癌细胞对Hsp70上调的明显依赖。此外，Hsp70可以起到保护溶酶体完整性的作用。可以通过HSP诱导物扩大HSP基因表达和蛋白表达。包括Hsp70的热激反应的小分子诱导物的实...
【技术保护点】
1.一种生物活性剂，其增加一种或多种热激蛋白的细胞内浓度和/或活性，其用于治疗额颞病况。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 EP 17172669.81.一种生物活性剂，其增加一种或多种热激蛋白的细胞内浓度和/或活性，其用于治疗额颞病况。
2.根据权利要求1所述的生物活性剂，其中所述额颞病况是额颞叶变性(FTLD)。
3.根据权利要求2所述的生物活性剂，其中所述额颞叶变性是FTLD-TDP。
4.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况是额颞叶痴呆(FTD)。
5.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞痴呆(FTD)选自由以下组成的组：行为变异型FTD(FTD)、皮克病(PiD)、与运动神经元疾病相关的额颞痴呆(FTD)(FTD-MND)、与泛素阳性包涵体相关的额颞痴呆(FTD)(FTD-U)、与突变的TDP-43相关的额颞痴呆(FTD)(FTD-TDPA)和与tau-阳性包涵体相关的额颞痴呆(FTD)(FTD-tau)。
6.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况与VCP基因突变相关。
7.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况与VCP基因突变相关，所述VCP基因选自由以下组成的组：R93C、R95G、R95C、R95H、I126F、P137L、R155S，R155C、R155H、R155P、R155L、G157R、R159C、R159H、R159G、R191Q、L198W、A232E、T262A、N387H、A439P、A439S和D592N。
8.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况与TDP-43错误定位、细胞质泛素聚集、运动单位损失、p-tau损伤和p62和/或LC3表达或细胞质聚集中的一种或多种相关。
9.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况与应激颗粒形成相关。
10.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况是具有早发型PDB(佩吉特氏骨病)和额颞痴呆(FTD)的包涵体肌病(IBM)；IBMPFD。
11.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况是具有额颞痴呆(FTD)的包涵体肌病(IBM)。
12.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况是具有额颞痴呆(FTD)的佩吉特氏骨病(PDB)。
13.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况是具有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的IBMPFD(IBMPFD-ALS)。
14.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述额颞病况选自由以下组成的组：具有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的额颞痴呆(FTD)(ALS-FTD)、偶发性ALS-FTD、家族性ALS-FTD和与mVCP相关的家族性ALS(VCP-fALS)。
15.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述生物活性剂减少细胞质泛素聚集、TDP-43错误定位、运动单位损失、p-tau损伤和p62和/或LC3表达或细胞质聚集和应激颗粒形成中的一种或多种。
16.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述生物活性剂增加一种或多种热激蛋白的细胞内浓度和/或活性，所述热激蛋白包括Hsp70。
17.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述生物活性剂是Hsp70的诱导物。
18.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述生物活性剂能够通过扩增Hsp70基因表达来增加Hsp70的细胞内浓度。
19.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述生物活性剂能够通过扩增Hsp70基因表达来增加Hsp70的细胞内浓度，其中所述生物活性剂是羟胺衍生物。
20.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其中所述生物活性剂是热激蛋白的小分子诱导物，例如Hsp70的小分子诱导物，所述热激蛋白包括Hsp70。
21.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯(阿瑞洛莫)、其立体异构体及其酸加成盐。
22.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其选自由以下组成的组：
a.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯的外消旋体，
b.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯的光学活性立体异构体，
c.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯的对映体，
d.(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯和(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯，
e.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯的酸加成盐，
f.N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯柠檬酸盐(BRX-345)和N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯马来酸盐，和
g.(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯柠檬酸盐；(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯柠檬酸盐；(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯马来酸盐；和(-)-S-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-羧酰亚胺基氯马来酸盐。
23.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶-羧酰亚胺酰胺二盐酸盐(BGP-15)、其立体异构体和其酸加成盐。
24.根据前述权利要求任一项所述的生物活性剂，其选自5,6-二氢-5-(1-哌啶基)甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-二嗪(艾沙那定)、其立体异构...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·基尔克高·延森，L·格林史密斯，
申请(专利权)人：奥菲泽米有限公司，UCL商业有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK
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