【技术实现步骤摘要】
一种双基因修饰的干细胞及其用途
本专利技术涉及细胞治疗领域。具体而言,本专利技术涉及一种经修饰的间充质干细胞及其培养上清,以及包含此类细胞或其培养上清的药物组合物。本专利技术还涉及所述经修饰的间充质干细胞及其培养上清,用于在受试者(例如,人)中治疗代谢病症的用途,以及在制备用于在受试者(例如,人)中治疗代谢病症的药物中的用途。本专利技术还涉及一种治疗代谢病症的方法,其包括向有此需要的受试者施用本专利技术的经修饰的间充质干细胞或其培养上清或药物组合物的步骤。
技术介绍
糖尿病等代谢病症与参与代谢调控的一些内源性分子密切相关。已发现的此类内源性分子主要有三类:一是激素类,包括胰岛素、胰高血糖素、GLP1、糖皮质激素等;二是具有激素样功能的细胞生长因子类,包括FGF19、FGF21和FGF23等;三是参与代谢调控或细胞信号转导的酶类,包括SPK1、PI3K、HSL等。内源性的激素、细胞因子或酶类的分泌不足、活性降低或功能缺陷与代谢病的发生密切相关,如胰岛素抵抗和相对分泌不足是导致糖尿病的核心原因。因此,这些糖脂代谢平衡调控的关键分子也是治疗糖尿病等代谢综合征药物开发的重点对象,其中胰岛素和胰高血糖素样的多肽1(GLP1)已成为目前最主要的糖尿病治疗药物。目前,针对GLP1开发的降糖药物主要是抑制GLP1降解的DPP4抑制剂和GLP1类似物,将GLP1与人抗体Fc融合后的GLP1-Fc半衰期长,耐受性良好。纤维母细胞生长因子(FGF)是一类重要的组织生长因子,包括22个家族成员。FGF19/21/23是FGF家族的一类成员,它们具有激素样的作用,在糖脂代谢调控中发 ...
【技术保护点】
1.一种经修饰的间充质干细胞,其能够表达:(1)第一蛋白,其选自:FGF21或其变体,或包含所述FGF21或其变体的第一融合蛋白;和,(2)第二蛋白,其选自:GLP‑1或其变体,或包含所述GLP‑1或其变体的第二融合蛋白;优选地,所述FGF21的变体与其所源自的序列相比,具有一个或多个氨基酸的替换、插入或删除,或者具有至少80%,85%,90%,95%,96%,97%,98%,或99%的序列同一性,并且保留了FGF21活性;优选地,所述GLP‑1的变体与其所源自的序列相比,具有一个或多个氨基酸的替换、插入或删除,或者具有至少80%,85%,90%,95%,96%,97%,98%,或99%的序列同一性,并且保留了GLP‑1活性;优选地,所述FGF21具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列;优选地,所述GLP‑1具有如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列;优选地,所述经修饰的间充质干细胞表达:(1)第一蛋白,其选自:SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列,或包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的第一融合蛋白;和,(2)第二蛋白,其选自:SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列, ...
【技术特征摘要】
2017.12.19 CN 20171137461501.一种经修饰的间充质干细胞,其能够表达:(1)第一蛋白,其选自:FGF21或其变体,或包含所述FGF21或其变体的第一融合蛋白;和,(2)第二蛋白,其选自:GLP-1或其变体,或包含所述GLP-1或其变体的第二融合蛋白;优选地,所述FGF21的变体与其所源自的序列相比,具有一个或多个氨基酸的替换、插入或删除,或者具有至少80%,85%,90%,95%,96%,97%,98%,或99%的序列同一性,并且保留了FGF21活性;优选地,所述GLP-1的变体与其所源自的序列相比,具有一个或多个氨基酸的替换、插入或删除,或者具有至少80%,85%,90%,95%,96%,97%,98%,或99%的序列同一性,并且保留了GLP-1活性;优选地,所述FGF21具有如SEQIDNO:1所示的氨基酸序列;优选地,所述GLP-1具有如SEQIDNO:4所示的氨基酸序列;优选地,所述经修饰的间充质干细胞表达:(1)第一蛋白,其选自:SEQIDNO:2所示的氨基酸序列,或包含SEQIDNO:2所示的氨基酸序列的第一融合蛋白;和,(2)第二蛋白,其选自:SEQIDNO:5所示的氨基酸序列,或包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列的第二融合蛋白;优选地,所述经修饰的间充质干细胞表达:第一蛋白,其具有如SEQIDNO:2所示的氨基酸序列;和,第二蛋白,其具有如SEQIDNO:10所示的氨基酸序列;优选地,所述经修饰的间充质干细胞能够分泌所述第一蛋白和第二蛋白。2.权利要求1所述的经修饰的间充质干细胞,其中,所述第一融合蛋白还包含第一额外多肽;优选地,所述第一额外多肽能够延长所述第一融合蛋白在体内的半衰期;优选地,所述第一额外多肽选自免疫球蛋白Fc结构域(例如,人免疫球蛋白Fc结构域,例如人IgG的Fc结构域)、血清白蛋白(例如,人血清白蛋白(HSA))、白蛋白结合多肽(例如,HSA结合多肽)、转铁蛋白,及前述任一项的功能性片段;优选地,所述第一额外多肽为人免疫球蛋白Fc结构域,例如人IgG的Fc结构域,例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc结构域;优选地,所述第一额外多肽具有如SEQIDNO:7所示的氨基酸序列;优选地,所述第一额外多肽任选地通过接头与所述FGF21或其变体融合。3.权利要求1或2所述的经修饰的间充质干细胞,其中,所述第二融合蛋白还包含第二额外多肽;优选地,所述第二额外多肽能够延长所述第二融合蛋白在体内的半衰期;优选地,所述第二额外多肽选自免疫球蛋白Fc结构域(例如,人免疫球蛋白Fc结构域,例如人IgG的Fc结构域)、血清白蛋白(例如,人血清白蛋白(HSA))、白蛋白结合多肽(例如,HSA结合多肽)、转铁蛋白,及前述任一项的功能性片段;优选地,所述第二额外多肽为人免疫球蛋白Fc结构域,例如人IgG的Fc结构域,例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc结构域;优选地,所述第二额外多肽具有如SEQIDNO:7所示的氨基酸序列;优选地,所述第二额外多肽任选地通过接头与所述GLP-1或其变体融合。4.权利要求1-3任一项所述的经修饰的间充质干细胞,其中,所述经修饰的间充质干细胞包含:(1)第一外源核酸,其包含编码所述第一蛋白的核苷酸序列;和(2)第二外源核酸,其包含编码所述第二蛋白的核苷酸序列;优选地,所述第一外源核酸和/或第二外源核酸可操作地连接至启动子(例如,组成型启动子、组织特异性启动子或诱导型启动子);优选地,所述第一外源核酸和/或第二外源核酸整合于所述间充质干细胞的基因组中;或者,所述第一外源核酸和/或第二外源核酸独立于所述间充质干细胞的基因组。5.权利要求1-4任一项所述的经修饰的间充质干细胞,其中,所述间充质干细胞来...
【专利技术属性】
技术研发人员:段海峰,薛冰华,谢晶,张振利,
申请(专利权)人:北京吉源生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:北京,11
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