一种头孢曲松钠注射液及其制备方法技术

公开了一种头孢曲松钠注射液，包括头孢曲松钠、脂质体膜材、D‑吡喃葡萄糖酰胺；所述注射液进一步包括脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂。此外，还公开了上述头孢曲松钠注射液的制备方法。上述注射液不仅包封率较高且泄漏率较低，能够在较大程度上满足产业需求；同时能够提高肺内血药浓度，有利于治疗呼吸道感染疾病。

A ceftriaxone sodium injection and its preparation method

A ceftriaxone sodium injection is disclosed, including ceftriaxone sodium, liposome membrane material and D_pyran gluconamide, and the injection further includes fatty acid alkanolamide surfactants. In addition, the preparation method of the above ceftriaxone sodium injection is also disclosed. The above injection not only has a high encapsulation rate and a low leakage rate, but also can meet the needs of the industry to a large extent. At the same time, it can improve the concentration of drugs in the lung, which is conducive to the treatment of respiratory tract infections.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢曲松钠注射液及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域；涉及一种头孢曲松钠注射液及其制备方法，更具体地，涉及一种头孢曲松钠脂质体注射液及其制备方法。
技术介绍
头孢曲松钠的化学名称为[6R[6α,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，分子量661.6，属于第三代β-内酰胺类头孢菌素。该药物首先由瑞士罗氏公司研制出来，为白色或类白色结晶性粉末，原料和注射液记载于中国药典（2015年版）第二部的第252-253页。头孢曲松钠具有广谱抗菌活性，对多数革兰氏阳性菌和阴性菌具备抗菌活性。作为注射液，现有技术中存在的主要问题是：头孢曲松钠对环境适应能力较差，在加热、pH<4.5以及pH>10等酸碱性环境下容易开环或降解，即使在中性环境中长时间放置也容易产生有关物质，尤其是一些头孢曲松钠聚合物杂质。为了解决上述问题，东北农大刘永坤研制了头孢曲松钠的脂质体混悬液。粒径集中于30-90nm。研究表明，在上述脂质体混悬液中，脂质体的类型主要是小单室脂质体，导致药物包封率仅在30%左右，难以进一步提高。江苏开元医药化工有限公司和郝志艳分别在中国专利申请CN102973568A和CN10204874A中提供了一种头孢曲松钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。所述注射剂均由头孢曲松钠、他唑巴坦钠、脂质体膜材和冻干支持剂等辅剂制成。尽管在脂质体中，头孢曲松钠和他唑巴坦钠的包封率均达到70%以上，但头孢曲松钠和他唑巴坦钠的药代动力学行为存在差异，脂质体的存在又显著地放大了这种差异。这导致上述复方注射剂在实际使用时甚至不如普通的注射剂。中国专利CN107095874B记载了一种小儿用头孢曲松钠注射液。原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇以及单方头孢曲松钠，还包括作为成膜物质稳定剂的D-吡喃葡萄糖酰胺。该脂质体的包封率在60%以上，4℃条件下贮存10天的泄露率在10%以下。该文献还记载了D-吡喃葡萄糖酰胺的用量对包封率和泄漏率存在较大影响。然而，该专利并未说明脂质体注射液的应用情况。专利技术人通过相关试验对上述注射液的药代动力学行为和动物不同组织内的血药浓度进行研究。结果表明，上述注射液能够显著延长半衰期，提高药物有效血液浓度的维持时间；但该注射液在动物肺内的血药浓度不高，导致其对肺炎杆菌等呼吸道细菌的抗菌效果不佳。因此，迫切需要在上述注射液的基础上，进一步研究能够提高肺内血药浓度同时具有较佳包封率和泄露率的头孢曲松钠注射液及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术目的之一是克服现有技术的不足，提供一种包封率和泄露率至少与现有技术相当且能够提高肺内血药浓度的头孢曲松钠注射液。本专利技术目的之二是提供一种制备上述头孢曲松钠注射液的方法。该方法简单易行，重复性好。为实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种头孢曲松钠注射液，包括头孢曲松钠、脂质体膜材、D-吡喃葡萄糖酰胺；其特征在于，所述注射液进一步包括脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂。根据本专利技术所述的头孢曲松钠注射液，其中，所述脂质体膜材由氢化大豆卵磷脂和胆固醇组成。作为氢化大豆卵磷脂，化学名为1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂，简称HSPC，CAS号为92128-87-5，分子量为784；作为胆固醇，CAS号为57-88-5，分子量为387。根据本专利技术所述的头孢曲松钠注射液，其中，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为(2.4-4):1。优选，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为(2.5-3.8):1；更优选，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为(2.7-3.5):1；以及，最优选，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为(2.9-3.3):1。在一个具体实施方式中，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为3.1:1。根据本专利技术所述的头孢曲松钠注射液，其中，头孢曲松钠与脂质体膜材的重量比为(4-6):100。优选，头孢曲松钠与脂质体膜材的重量比为(4.2-5.8):100；更优选，头孢曲松钠与脂质体膜材的重量比为(4.4-5.4):100；以及，最优选，头孢曲松钠与脂质体膜材的重量比为(4.8-5.2):100。在一个具体实施方式中，头孢曲松钠与脂质体膜材的重量比为5:100。根据本专利技术所述的头孢曲松钠注射液，其中，所述D-吡喃葡萄糖酰胺选自D-吡喃葡萄糖C8-C18脂肪酸酰胺。作为脂肪酸，可以为直链或支化的饱和脂肪酸；可以为单一脂肪酸，也可以为混合脂肪酸。本领域技术人员可以知晓，D-吡喃葡萄糖酰胺可以包括α型、β型或其混合物。所述残基指的是脂肪酸除COOH之外的所有基团。脂肪酸实例包括但不限于，辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、异棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山嵛酸。有利地，所述脂肪酸为直链的饱和C8-C22脂肪酸。优选，所述脂肪酸选自直链的饱和C8-C18脂肪酸；更优选，所述脂肪酸选自直链的饱和C8-C14脂肪酸；以及，最优选，所述脂肪酸选自直链的饱和C8-C10脂肪酸。在一个具体实施方式中，所述D-吡喃葡萄糖酰胺选自N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺（CAS号为134403-86-4，分子量305）。根据本专利技术所述的头孢曲松钠注射液，其中，D-吡喃葡萄糖酰胺与脂质体膜材的重量比为(2-4):100。优选，D-吡喃葡萄糖酰胺与脂质体膜材的重量比为(2.2-3.8):100；更优选，D-吡喃葡萄糖酰胺与脂质体膜材的重量比为(2.4-3.4):100；以及，最优选，D-吡喃葡萄糖酰胺与脂质体膜材的重量比为(2.8-3.2):100。在一个具体实施方式中，D-吡喃葡萄糖酰胺与脂质体膜材的重量比为3:100。根据本专利技术所述的头孢曲松钠注射液，其中，所述脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂选自C10-C22脂肪酸烷醇酰胺。作为脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂的实例，包括但不限于，十一碳烯酸单乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、豆蔻酸单乙醇酰胺、椰油酸单乙醇酰胺、棕榈酸单乙醇酰胺、异棕榈酸单乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、异硬脂酸单乙醇酰胺、油酸单乙醇酰胺、亚油酸单乙醇酰胺、山嵛酸单乙醇酰胺、十一碳烯酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、豆蔻酸二乙醇酰胺、椰油酸二乙醇酰胺、棕榈酸二乙醇酰胺、异棕榈酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、异硬脂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亚油酸二乙醇酰胺、山嵛酸二乙醇酰胺。优选，所述脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂选自十一碳烯酸单乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、豆蔻酸单乙醇酰胺、椰油酸单乙醇酰胺、棕榈酸单乙醇酰胺、异棕榈酸单乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、异硬脂酸单乙醇酰胺、油酸单乙醇酰胺、亚油酸单乙醇酰胺、山嵛酸单乙醇酰胺；更优选，所述脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂选自月桂酸单乙醇酰胺、豆蔻酸单乙醇酰胺、棕榈酸单乙醇酰胺、异棕榈酸单乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、异硬脂酸单乙醇酰胺、油酸单乙醇酰胺、亚油酸单乙醇酰胺；以及，最优选，所述脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂选自月桂酸单乙醇酰胺、豆蔻酸单乙醇酰胺、棕榈酸单乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、油酸单乙醇酰胺。在一个具体实施方式中，所述脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂选自月桂酸单乙醇酰胺。根据本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢曲松钠注射液，包括头孢曲松钠、脂质体膜材、D‑吡喃葡萄糖酰胺；其特征在于，所述注射液进一步包括脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂。

【技术特征摘要】
1.一种头孢曲松钠注射液，包括头孢曲松钠、脂质体膜材、D-吡喃葡萄糖酰胺；其特征在于，所述注射液进一步包括脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂。2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠注射液，其中，所述脂质体膜材由氢化大豆卵磷脂和胆固醇组成。3.根据权利要求2所述的头孢曲松钠注射液，其中，氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为(2.4-4):1。4.根据权利要求1所述的头孢曲松钠注射液，其中，头孢曲松钠与脂质体膜材的重量比为(4-6):100。5.根据权利要求1所述的头孢曲松钠注射液，其中，所述D-吡喃葡萄糖酰胺选自D-吡喃葡萄糖C8-C18脂肪酸酰胺。6.根据权利要求5所述的头孢曲松钠注射液，其中，D-吡喃葡萄糖酰胺与脂质体膜材的重量比为(2-4):100。7.根据权利要求1所述的头孢曲松钠注射液，其中，所述脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂选自C10-C22脂肪酸烷醇酰胺。8.根据权利要求7所述的头孢曲松钠注射液，其中，所述脂肪酸烷醇酰胺类表面活性剂选自十一碳烯酸单乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、豆蔻...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红，王琰，吴王平，范海峰，卢平平，李文献，魏天琪，
申请(专利权)人：上海欣峰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31