The invention discloses a novel blank liposome with ginsenoside derivative as membrane material, a preparation method and application thereof. The ginsenoside derivative of the invention has good activity and low hemolysis, can be used as a lipid membrane material to prepare blank liposomes, and some compounds have novel structures. Moreover, the hemolysis of the liposomes prepared by the method meets the requirements, and has higher safety, better film formation and better stability, which has important application value.
【技术实现步骤摘要】
以人参皂苷衍生物为膜材的新型空白脂质体、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种以人参皂苷衍生物为膜材的新型空白脂质体、其制备方法及应用。
技术介绍
人参皂苷具有复杂多样的药理活性，为突出各个单体皂苷的药理作用，目前对人参皂苷的研究主要集中在单体皂苷的开发和利用方面。溶血是部分皂苷的特性之一，成为单体皂苷作为注射剂使用的最大障碍。人参总皂苷并没有明显的溶血作用，将经分离纯化后的单体皂苷却具有截然相反的溶血或抗溶血作用，而且其溶血和抗溶血作用的强弱和浓度之间存在着近似的曲线关系。有关人参皂苷溶血和抗溶血的作用研究较少，中国现代中药2007年4月第9卷第4期程大任等《人参皂苷溶血及抗溶血作用研究》研究认为，原人参皂苷三醇型人参皂苷Re、Rg1、20(R)-Rg2、20(S)-Rg2和Rh1都具有抗溶血作用，其中20(R)-Rg2、20(S)-Rg2和Rhl在较高浓度时还表现出溶血作用；原人参皂苷二醇型人参皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd均表现出抗溶血作用，其中Rd在浓度较高时表现出了溶血作用。齐墩果酸型人参皂苷Ro在较低浓度便表现出抗溶血作用，未见溶血作用。对于一些活性较强的皂苷，如Rg3、Rh2、C-K、原人参二醇、原人参三醇等，因溶血性太强，不能作为注射剂使用。这些人参皂苷的溶血性实验结果见表1。表1/表示无此作用。因此，研究一种活性较好，溶血性符合注射剂要求的单体皂苷，一直是人参皂苷类药物研究的技术难题。根据中国专利技术专利CN201610693884.2中公开的方法，以人参皂苷Rg5或Rk1等为代表的两亲性皂苷能作为脂质体膜材。但是这类皂苷应具有亲油端和亲水...
【技术保护点】
1.一种以如式I所示的人参皂苷衍生物为膜材的空白脂质体，其中所述的空白脂质体具有膜，所述的膜包含脂类物质和如式I所示的人参皂苷衍生物：
【技术特征摘要】
2017.11.29 CN 20171122605541.一种以如式I所示的人参皂苷衍生物为膜材的空白脂质体，其中所述的空白脂质体具有膜，所述的膜包含脂类物质和如式I所示的人参皂苷衍生物：其中，R1和R2各自独立地为H、-OH、R10、R11、R12或R13，但R1和R2不同时为H或-OH；R3为R4为H、-OH、＝O、-OCH3、-OEt、-OAc、正丙氧基、异丙氧基、正丙酰基、异丙酰基、正丁氧基、异丁氧基、正丁酰基、异丁酰基、-OBz、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2或-SH；R5为H、-OH、＝O、-OCH3或-OAc；R6为-OH、-OCH3、-OOH、-OAc或-OBz；R7、R9和R8独立地为H、-OH、-OCH3、-OCHO、-OAc或-OBz；R10为下述基团中的任一种：-O-Glc、-O-Rha、-O-Lyx、-O-Xyl、-O-Ara(p)、-O-Ara(f)、-O-Glc(2→1)Glc(数字表示碳位，→表示连接关系，下同)、-O-Glc(6→1)Glc、-O-Glc(2→1)Rha、-O-Glc(2→1)Xyl、-O-Glc(6→1)Xyl、-O-Glc(6→1)Rha、-O-Glc(2→1)Ara(p)、-O-Glc(6→1)Ara(p)、-O-Glc(2→1)Ara(f)、-O-Glc(6→1)Ara(f)、-O-Glc(2→1)Glc(2→1)Glc、-O-Glc(2→1)Glc(2→1)Xyl、-O-Glc(6→1)Glc(6→1)Xyl、-O-Glc(2→1)Glc(4→1)Xyl、-O-Glc(2→1)Lyx、-O-Glc(6→1)Lyx、-O-Glc(2→1)Glc(2→1)Rha、-O-Glc(2→1)Glc(2→1)Lyx、-O-Glc(2→1)Glc(2→1)Ara(f)、-O-Glc(2→1)Glc(2→1)Ara(p)、-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Glc、-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Rha、-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Xyl、-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Lyx、-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Ara(f)、-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Ara(p)、-O-Glc(6→1)Glc(2→1)Glc、-O-Glc(6→1)Glc(2→1)Rha、-O-Glc(6→1)Glc(2→1)Xyl、-O-Glc(6→1)Glc(2→1)Lyx、-O-Glc(6→1)Glc(2→1)Ara(f)、-O-Glc(6→1)Glc(2→1)Ara(p)、-O-Glc(6→1)Glc(6→1)Glc、-O-Glc(6→1)Glc(6→1)Rha、-O-Glc(6→1)Glc(6→1)Lyx、-O-Glc(6→1)Glc(6→1)Ara(f)或-O-Glc(6→1)Glc(6→1)Ara(p)；R11为R10中的一个以上的羟基被R10所取代，每个R10(当存在两个以上时)各自独立地相同或不同；R12为下述基团中的任一种；I)-mPEG、-Z-mPEG、-mPEO、-Z-PEO、-mPVP、-Z-PVP、-mEPEG或-Z-EPEG；其中，m为H、烷基或酰基，Z为-CO(CH2)aCO-、-NH(CH2)aCO-、-NH(CH2)bX-或-CO-Ar-CH2-；其中，X为O、S或NH，Ar为芳基，a为1、2、3、4、5、6、7或8，b为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；II)C4-C22的脂肪酰基、磷酸酯基、丁二酸酯基、正丁酸酯基、磺酸酯基、苹果酸酯基、III)Boc-甘氨酸、Boc-丙氨酸、Boc-精氨酸、Boc-赖氨酸、Boc-丝氨酸、乙酰苯丙氨酸、乙酰脯氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸中的羧基去氢后所形成的基团；IV)-O-PEO、-O-PVP、-O-PEG、-O-MPEG、-O-EPEG、-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Mal或-O-Glc(2→1)Glc(6→1)Ac；R13为下述基团中的任一种：2.如权利要求1所述的空白脂质体，其中，所述的如式I所示的人参皂苷衍生物中：R1为-OH、和/或，R2为H或和/或，R3为优选为和/或，R4为-OH、-OAc或＝O；和/或，R5为H或-OH；和/或，所述的如式I所示的人参皂苷衍生物中的一个以上羟基可选地被R11所取代，每个R11各自独立地相同或不同；和/或，如式I所示的人参皂苷衍生物中的一个以上羟基可选地被R12所取代；每个R12各自独立地相同或不同；和/或，所述PEG、PEO、PVP或EPEG的分子量各自独立地为200～20000；和/或，所述的脂肪酰基为天然存在的饱和或不饱和脂肪酸的酰基、及人工合成的饱和或不饱和的脂肪酸的酰基，较佳地为硬脂酰基或棕榈酰基。3.如权利要求1所述的空白脂质体，其中，所述的如式I所示的人参皂苷衍生物为下列化合物中的一种或多种：4.如权利要求1所述的空白脂质体，其中，所述的空白脂质体中，所述的脂类物质和所述的如式I所示的人参皂苷衍生物的质量比为0.5:1-100:1，优选0.5:1-20:1，更优选0.5:1-4:1。5.如权利要求1所述的空白脂质体，其中，所述的空白脂质体中，所述的膜还可进一步包含胆固醇；当所述的空白脂质体中还包含胆固醇时，所述的脂类物质和所述的如式I所示的人参皂苷的质量比优选为1:0.01-1:3，更优选为1:0.05-1:0.9，进一步优选为1:0.1-1:0.9；所述的胆固醇与所述的如式I所示的人参皂苷的质量比优选为1:0.1-1:100，更优选为1:0.5-1:50，进一步优选为1:0.5-1:10。6.如权利要求5所述的空白脂质体，其中，所述的如式I所示的人参皂苷衍生物在所述的膜中的含量为0.01％-80％；所述的脂类物质在所述的膜中的含量为5％-99.9％；所述的胆固醇在所述的膜中的含量为0％-50％；以上百分比均是指各组分的质量占所述的膜的总质量的百分比。7.如权利要求6所述的空白脂质体，其中，所述的如式I所示的人参皂苷衍生物在所述的膜中的含量为10％-80％，优选为10％-40％，进一步优选为20％-40％；和/或，所述的脂类物质在所述的膜中的含量为10％-70％，优选为30％-70％，进一步优选为30％-60％；和/或，所述的胆固醇在所述的膜中的含量为0％-50％，优选为0％-20％，进一步优选为0％-20％。8.如权利要求1-7任一项所述的空白脂质体，其中，所述的空白脂质体还可进一步包含抗氧化剂并包封于所述的膜中；所述的抗氧化剂在所述的空白脂质体中的含量小于等于25％，优选为0.001％-15％，更优选为0.01％-10％，进一步优选为0.01％-5％(例如0.1％-1％)；所述的百分比是指所述的抗氧化剂的质量与所述的空白脂质体的总质量的百分比；和/或，所述的空白脂质体还进一步包含冻干保护剂并包封于膜中；所述的冻干保护剂在空白脂质体中的含量≤95％或≤80％，较佳地为0.5％-70％，更佳地为5％-60％，最佳地为30％-60％；所述的百分比是指冻干保护剂的质量占所述的空白脂质体总质量的百分比；和/或，所述的空白脂质体还可进一步包含大豆油和/或油酸钠并封装在膜中；所述的大豆油和/或油酸钠的含量较佳地为1％-90％，更佳地为15％-80％，最佳地为20％-70％(例如3％-5％、25％-62.5％，20％-30％，或60％-70％)；所述的百分比是指大豆油和/或油酸钠的质量占所述的空白脂质体总质量的百分比；所述“大豆油和/或油酸钠”和所述的磷脂的质量比较佳地为1:0.1-1:10，更佳地为1:0.5-1:5，最佳地为1:0.5-1:4(例如1:9、或1:1-1:2)；和/或，所述的空白脂质体中还进一步包括其他辅料并包封于膜中；所述的其他辅料为表面活性剂、热敏性辅料、pH敏感物质和离子添加剂中的一种或多种。9.如权利要求1-8任一项所述的空白脂质体，其中，所述的空白脂质体包含下列组分：脂类物质和如式I所示的人参皂苷衍生物，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、脂类物质和抗氧化剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、脂类物质和冻干保护剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、“大豆油和/或油酸钠”和磷脂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、大豆油和/或油酸钠、脂类物质和抗氧化剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、大豆油和/或油酸钠、脂类物质和冻干保护剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、大豆油和/或油酸钠、脂类物质、抗氧化剂和冻干保护剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、磷脂和胆固醇，或者如式如式I所示的人参皂苷衍生物、脂类物质、胆固醇和抗氧化剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、脂类物质、胆固醇和冻干保护剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、大豆油和/或油酸钠、脂类物质和胆固醇，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、大豆油和/或油酸钠、脂类物质、胆固醇和抗氧化剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、大豆油和/或油酸钠、脂类物质、胆固醇和冻干保护剂，或者如式I所示的人参皂苷衍生物、大豆油和/或油酸钠、脂类物质、胆固醇、抗氧化剂和冻干保护剂。10.如权利要求9所述的空白脂质体，其中，所述的脂类物质为磷脂，较佳地为天然磷脂、半合成磷脂和全合成磷脂中的一种或多种；所述的天然磷脂较佳地为天然卵磷脂、鞘磷脂、甘油磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和脑磷脂中的一种或多种；所述的半合成或全合成磷脂较佳地为磷脂酰胆碱类的磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺类的磷脂、磷脂酰甘油、二鲸蜡磷酸酯、PEG修饰的磷脂、琥珀酸胆固醇酯和2-油酰-1-棕榈锡甘油-3-磷酸胆碱中的一种或多种；所述的磷脂酰胆碱类的磷脂较佳地为氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱和甘油磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述的磷脂酰乙醇胺类的磷脂较佳地为1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二芥酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺中的一种或多种；所述的PEG修饰的磷脂较佳地为磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二油酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、C8神经酰胺-聚乙二醇、C16神经酰胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-琥珀酰、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-丙酰胺双巯基吡啶、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-三聚氯氰、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-荧光素、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羟基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-硫基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-硅烷、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叠氮、胆固醇-聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇-胆固醇、胆固醇-聚乙二醇-活性酯、胆固醇-聚乙二醇-马来酰亚胺、胆固醇-聚乙二醇-生物素、胆固醇-聚乙二醇-荧光素、胆固醇-聚乙二醇-羧基、胆固醇-聚乙二醇-氨基和胆固醇-聚乙二醇-硫基中的一种或多种；和/或，所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、α-生育酚、α-羟基酸、黄酮类化合物、苯丙素酚类化合物、维生素E、维生素C、反丁烯二酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丁羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、硫代二丙酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基苯甲酸类化合物、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、甘油、丙二醇、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、磷酸和亚磷酸中的一种或多种；和/或，所述的冻干保护剂为糖、多元醇、氨基酸和缓冲剂中的一种或多种；其中，所述的糖较佳地为单糖、双糖和多糖中的一种或多种；所述的单糖较佳地为葡萄糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种；所述的双糖较佳地为蔗糖、乳糖、半乳糖和麦芽糖中的一种或多种；所述的多糖较佳地为海藻糖；所述的多元醇较佳地为丙二醇和/或丙三醇；所述的氨基酸较佳地为α-氨基酸，选自苏氨酸、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或多种；所述的缓冲剂是指缓冲溶液；所述的缓冲溶液的pH值较佳地在3-10之间，更佳地在5-7之间；所述的缓冲溶液较佳地为乙醇-醋酸缓冲溶液、三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液、巴比妥缓冲溶液、甲酸钠缓冲溶液、邻苯二甲酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、氨-氯化铵缓冲溶液、硼砂-氯化钙缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、醋酸-锂盐缓冲溶液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、醋酸-醋酸铵缓冲溶液、磷酸-三乙胺缓冲溶液或磷酸盐缓冲溶液；和/或，所述的表面活性剂为聚乙二醇和/或聚山梨醇酯；其中，所述的聚乙二醇的数均分子量较佳地为200-8000；所述的聚山梨醇酯较佳地为聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚乳酸、聚赖氨酸-聚丙交酯乙交酯、聚醚酰亚胺-聚乳酸、聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、泊洛沙姆188、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醚和聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的一种或多种；所述的热敏性辅料较佳地是指使脂质体具有热敏性的聚合物和/或表面活性剂中的一种或多种；其中，所述的聚合物较佳地为聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚磷酸酯和聚磷脂酰胺共聚物中的一种或多种；所述的表面活性剂较佳地为吐温类表面活性剂和/或苄泽类表面活性剂；所述的离子添加剂较佳地为阳离子添加剂和/或阴离子添加剂；所述的阳离子添加剂较佳地为十八胺，所述的阴离子添加剂较佳地为磷脂酸和/或磷酯酰丝氨酸。11.一种如权利要求1-10任一项所述的空白脂质体的制备方法，其中，其包括下列方法一或方法二，其中方法一制得的空白脂质体中不包含冻干保护剂，方法二制得的空白脂质体中包含冻干保护剂：方法一包括下列步骤：(1)有机溶剂中，将脂类物质和如式I所示的人参皂苷衍生物混合，可选地加入胆固醇、脂溶性抗氧化剂、大豆油和/或油酸钠、脂溶性表面活性剂、脂溶性热敏性辅料、脂溶性pH敏感物质和脂溶性离子添加剂中的一种或多种，得到一澄清溶液；(2)除去步骤(1)中所得澄清溶液的有机溶剂，成膜，然后与水混合，可选地加入水溶性抗氧化剂、水溶性表面活性剂、水溶性热敏性辅料、水溶性pH敏感物质和水溶性离子添加剂中的一种或多种，超声、高压均质或挤推过膜后，过滤，得一含有空白脂质体的水溶液，干燥，即得所述的空白脂质体；方法二包括下列步骤：(1)有机溶剂中，将脂类物质和如式I所示的人参皂苷衍生物混合，可选地加入胆固醇、脂溶性抗氧化剂、大豆油和/或油酸钠、脂溶性表面活性剂、脂溶性热敏性辅料、脂溶性pH敏感物质和脂溶性离子添加剂中的一种或多种，得到一澄清溶液；(2)除去步骤(1)中所得澄清溶液的有机溶剂，成膜，然后与冻干保护剂的水溶液混合，可选地加入水溶性抗氧化剂、水溶性表面活性剂、水溶性热敏性辅料、水溶性pH敏感物质和水溶性离子添加剂中的一种或多种，超声、高压均质或挤推过膜后，过滤，得一含有空白脂质体的水溶液，干燥，即得所述的空白脂质体；方法一或方法二中，所述的脂类物质、所述的如式I所示的人参皂苷衍生物、所述的胆固醇、所述的抗氧化剂、所述的大豆油和/或油酸钠、所述的冻干保护剂、所述的表面活性剂、所述的热敏性辅料、所述的pH敏感物质和所述的离子添加剂的定义均同权利要求1-10任一项所述。12.如权利要求11所述的制备方法，其中，方法一或方法二中，步骤(1)中，所述的有机溶剂为腈类溶剂、C1～C4的醇类溶剂、酮类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种，较佳地为C1～C4的醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的腈类溶剂较佳地为乙腈；所述的C1～C4醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或乙醚；所述的卤代烃类溶剂较佳地为氯仿和/或二氯甲烷；所述的酮类溶剂较佳地为丙酮和/或丁酮；所述的烷烃类溶剂较佳地为石油醚；所述的有机溶剂与方法一或方法二步骤(1)中的所有组分的体积质量比为5-20mL/g；和/或，方法一或方法二中，步骤(1)中，所述的混合的温度为0-80℃，较佳地为10-80℃，更佳地为10-65℃；和/或，方法一或方法二中，步骤(2)中，所述的除去步骤(1)中澄清溶液的有机溶剂的操作为使用旋转蒸发器或者膜蒸发器除去有机溶剂；所述的除去有机溶剂的温度较佳地为25-80℃；和/或，方法一或方法二中，步骤(2)中，所述的过滤为微孔滤膜过滤；所述的微孔滤膜的孔径较佳地为0.22微米；和/或，方法二中，步骤(2)中，所述的冻干保护剂的水溶液是指5％-10％的冻干保护剂的水溶液；所述的百分比是指冻干保护剂的质量占...
【专利技术属性】
技术研发人员：王丹，李翀，王亚华，孟强，缪鹏飞，詹华杏，
申请(专利权)人：厦门本素药业有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35
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