脂质体制剂制造技术

根据本公开，提供了一种脂质体制剂，其包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种药剂，其中所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂。本发明专利技术还提供了所述脂质体制剂的用途和制备这种脂质体制剂的方法。

Liposome preparation

According to the present disclosure, a liposome preparation is provided, comprising at least one cholesterol-free, non-charged phospholipid and at least one drug, wherein at least one non-charged phospholipid forms one or more cholesterol-free lipid bilayers, the lipid bilayers encapsulating at least one drug. The invention also provides the use of the liposome agent and a method for preparing the liposome agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质体制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月14日提交的新加坡专利申请号10201607641Q的优先权，其内容为了所有目的通过引用整体并入本文。
本公开涉及一种脂质体制剂、其用途和制备该脂质体制剂的方法。
技术介绍
心血管疾病(CVD)是心脏和血管疾病的总称，包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、主动脉髂动脉疾病和外周血管疾病。患有心血管疾病的患者可能会发展多种并发症，如心肌梗塞、中风、心绞痛、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、主动脉瘤、死亡等。在全球，CVD是死亡的主要原因之一。根据世界卫生组织(WHO)的数据，全球约有31％的人的死亡由CVD引起。CVD通常源于血管功能障碍，例如动脉粥样硬化、血栓形成或高血压，其然后损害器官功能。尤其心脏和大脑可能受到影响，其往往分别发生在心肌梗塞和中风中。据WHO称，80％的CVD死亡可能是由冠心病和中风引起的。另外两种类型的CVD是外周动脉疾病(PAD)和主动脉疾病。在美国，由于PAD，估计每年有150万美国人需要干预治疗(大约407,400人接受导管或截肢；1,080,000人接受血管成形术、支架或动脉粥样硬化切除术)。在过去的几十年中，在治疗某些类型的CVD方面已经获得了重大进步。例如，例如血管成形术和支架插入的治疗降低了死亡率。在另一个实例中，在冠状动脉疾病的治疗中，第一代药物洗脱支架(DES)显示出再狭窄的减少。然而，由于不完全治愈，特别是在停用双重抗血小板治疗后，由于晚期支架血栓形成而使其不能长期使用。最近，新一代DES的使用及其在临床实践中不受限制的使用已经证明，与第一代DES相比，这些装置可能更有效和更安全。尽管如此，DES对再狭窄仍没有效果。事实上，在不受限制地使用新一代DES后，常规血管造影监测显示血管造影再狭窄率约为12％。另外，已经证明用DES-IRS(IRS：支架内再狭窄)治疗患者具有挑战性。尽管药物洗脱球囊在原发病变(indenovolesions)中的价值仍然存在争议，但已经证明它们在具有BMS-IRS(BMS：裸金属支架)和DES-IRS的患者中非常有效。在动脉导管未闭(PDA)的情况下，由于其相对较小的侵入性和较短的患者恢复期，经皮血管内干预治疗已成为截肢或手术的优选替代方案。因此，干预的主要目标之一是改善腿部肌肉的血液供应，使患者保持其活动的功能水平，特别是对于跛行者。在严重的肢体缺血中，由于需要维持流向远端肢体的血流以防止截肢，因此膝下(BTK)血管特别难以治疗。此外，该治疗的持久性可能受到该部位再狭窄率高和该部位再干预的限制，目前，在股动脉血管成形术干预一年后，约三分之一的患者具有未闭动脉。如果出现静息疼痛或组织缺失(坏疽或溃疡)，血运重建可能是目前临床治疗中肢体保护和预防截肢的关键方法。或者，BMS消除了与球囊血管成形术和限流解剖相关的弹性回缩，但是由于内膜增生而并没有显著地减轻再狭窄。不幸的是，放置在股腘(femoro-popliteal)部位的支架在1年时的有效率仅为54-63％，在2年时为28-55％，并且直接用药不能消除再狭窄。如上所述的常规药物递送机制以及治疗和预防手段受到限制，因为它们往往只限于解决心血管疾病的问题而不能解决其他医学病症，例如癌症肿瘤、肺道疾病和/或胃肠道疾病。因此，需要提供一种解决和/或缓解上述问题的组合物。该组合物至少可直接递送至靶组织而不影响所述组合物的至少一种药剂的持续释放。还需要提供制备这种组合物的方法，以及这种组合物的用途，以改善如上所述的一个或多个情况。这种组合物的用途包括但不限于治疗和/或预防上述疾病的方法或用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物的方法。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了一种脂质体制剂的用途，所述脂质体制剂包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种药剂，用于制备用于治疗和/或预防心血管疾病、癌症肿瘤、肺道疾病和/或胃肠道疾病的药物，其中所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂。在另一个方面，本专利技术提供了一种脂质体制剂，其包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种药剂，所述脂质体制剂用于治疗和/或预防心血管疾病、癌症肿瘤、肺道疾病和/或胃肠道疾病，其中所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂。在另一个方面，本专利技术提供了一种治疗和/或预防心血管疾病、癌症肿瘤、肺道疾病和/或胃肠道疾病的方法，包括：将包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种药剂的脂质体制剂施用到靶部位，其中所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂。在另一个方面，本专利技术提供了一种制备脂质体制剂的方法，所述脂质体制剂包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种药剂，其中所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂，所述方法包括：提供一溶液，所述溶液中，至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂溶于有机溶剂；在减压下加热溶液形成薄膜；使薄膜与水化介质接触，形成脂质体制剂的多层囊泡。附图的简要说明附图不一定按比例绘制，而是通常强调说明本专利技术的原理。在以下描述中，参考以下附图描述本公开的各个实施方案，其中：图1显示了根据本文公开的实施方案，通过薄膜水化技术制备包含药剂的脂质体制剂的方法示意图。图2a显示了根据本文公开的实施方案的载有药物(22)的脂质体(20)。如图所示，药物(22)存在于由磷脂(21)形成的双分子层中。具体地，药物(22)(即所述至少一种药剂)被置于由至少一种磷脂形成的一个或多个脂质双分子层的空间中。图2b显示在脂质体的双分子层中含有西罗莫司的脂质体。具体地，西罗莫司(一种所述的至少一种药剂的非限制性实例)被置于形成一个或多个脂质双分子层的至少一个磷脂的一个或多个疏水尾端之中和/或附近。图3显示来自卵磷脂酰胆碱(EPC)脂质体的紫杉醇(PTX)(由曲线3-a表示)和来自1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)脂质体的PTX(由曲线3-b表示)的体外累积释放研究图，两者均在挤出后获得。图4显示了来自EPC脂质体(由曲线4-a表示)和来自POPC脂质体(由曲线4-b表示)的体外PTX释放速率(每天释放)图，两者均在挤出后获得。图5显示了在挤出后获得的载有7.6mol％西罗莫司的EPC脂质体的西罗莫司(即雷帕霉素)的体外透析(累积)释放图。图6显示了挤出后获得的载有7.6mol％西罗莫司的EPC脂质体的西罗莫司的体外质量释放速率图。图7显示了根据本文所述实施方案的载药脂质体的马尔文·泽塔西泽(MalvernZetasizer)分析。图8是显示用PTX脂质体处理后人胎动脉平滑肌细胞(HumanFetalArterySmoothMuscleCells)的存活率(％)的图(相对于(wrt)T0存活率计算的百分比)。通过该图显示载有PTX的脂质体对人胎动脉平滑肌细胞的作用。图9显示了猪中沿着40mm区段的2个注射区域(左图)和注射后支架植入(右图)。图10显示了施用载有西罗莫司的EPC脂质体的猪的左本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种药剂的脂质体制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防心血管疾病、癌症肿瘤、肺道疾病和/或胃肠道疾病的药物，所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.14 SG 10201607641Q1.一种包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种药剂的脂质体制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防心血管疾病、癌症肿瘤、肺道疾病和/或胃肠道疾病的药物，所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述脂质体制剂包含平均直径为3μm或更小的脂质体。3.如权利要求1或2的用途，其特征在于，所述脂质体的平均直径为0.02μm至3μm。4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述至少一种药剂和所述至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂的摩尔比为1：100至30：100。5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于，所述至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂选自下组：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘磷脂、烷基醚卵磷脂，及其组合。6.如权利要求5的用途，其特征在于，磷脂酰胆碱(PC)选自下组：1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-O-乙基-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)、L-α-磷脂酰胆碱或95％卵磷脂酰胆碱(EPC)，及其组合。7.如权利要求1至6中任一项所述的用途，其特征在于，所述至少一种药剂选自下组：抗增殖剂、抗增殖和抗有丝分裂烷化剂、抗增殖和抗有丝分裂的抗代谢物、铂配位络合物、激素、非甾体类剂、对氨基苯酚衍生物、吲哚和茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、邻氨基苯甲酸、烯醇式酸、金化合物、免疫抑制剂、血管生成剂、一氧化氮供体、反义寡核苷酸，及其组合。8.如权利要求1-7中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种药剂不是晶体形式的。9.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其特征在于，所述心血管疾病选自下组：动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、主动脉-髂动脉疾病、外周血管疾病、静脉疾病、结构性心脏病、心肌病、慢性完全闭塞、急性心肌梗死、再狭窄和慢性肢体缺血。10.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其特征在于，所述癌症肿瘤选自下组：非小细胞肺癌、淋巴母细胞白血病和卵巢癌。11.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其特征在于，所述肺道疾病选自下组：肺癌、囊性纤维化和慢性阻塞性肺病。12.如权利要求1至8中任一项的用途，其特征在于，所述胃肠道疾病选自下组：克罗恩病、溃疡性结肠炎、胃癌和结肠癌。13.一种脂质体制剂，其特征在于，包含至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂和至少一种用于治疗和/或预防心血管疾病、癌症肿瘤，肺道疾病和/或胃肠道疾病的药剂，其中所述至少一种不带电荷的磷脂形成一个或多个不含胆固醇的脂质双分子层，所述脂质双分子层包封所述至少一种药剂。14.如权利要求13所述的脂质体制剂，其特征在于，所述脂质体制剂包含平均直径为3μm或更小的脂质体。15.如权利要求13或14的脂质体制剂，其特征在于，脂质体的平均直径为0.02μm至3μm。16.如权利要求13-15中任一项所述的脂质体制剂，其特征在于，所述至少一种药剂和所述至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂的摩尔比为1：100至30：100。17.如权利要求13-16中任一项的脂质体制剂，其特征在于，所述至少一种不含胆固醇的不带电荷的磷脂选自下组：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘磷脂、烷基醚卵磷脂，及其组合。18.如权利要求17的脂质体制剂，其特征在于，所述磷脂酰胆碱(PC)选自下组：1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-O-乙基-3-磷酸胆...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·文卡特拉曼，黄莹莹，A·内格尔，贾亚加内什·V·纳塔拉詹，尼古拉斯·丹尼尔·玛丽·福恩，张子德，潘玠良，
申请(专利权)人：南洋理工大学，新加坡保健服务集团有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG