The embodiments described herein provide an antigen presenting cell mimic scaffold (APC MS) and the use of such a scaffold for manipulating T cells. More specifically, the scaffolds can be used to promote the growth, division, differentiation, expansion, proliferation, viability, exhaustion, impotence, dormancy, apoptosis or death of T cells in various situations (e.g., in vitro, in vitro, or in vivo). The embodiments described herein further relate to pharmaceutical compositions, kits and packages containing such scaffolds. Other embodiments relate to methods for preparing the scaffolds, compositions and kits/packages. The method of using the scaffolds, compositions and/or kits in the diagnosis or treatment of diseases such as cancer, immunodeficiency disorders and/or autoimmune disorders is also described.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗原呈递细胞模拟支架及其制备和使用方法相关申请本申请要求2016年7月13日提交的美国临时专利申请号No.62/361,891的优先权，将其完整内容特意按引用并入本文中。政府支持的声明本专利技术是使用美国国立卫生研究院(U.S.NationalInstitutesofHealth)授予的授权号No.EB015498、EB014703和DE013033的政府支持进行的。政府在本专利技术中具有一定的权利。
技术介绍
涉及T淋巴细胞(T细胞)的启动(priming)和扩增的免疫治疗对癌症和传染病的治疗仍然抱有希望，特别是在人类中(Melief等，Immunol.Rev.145:167-177(1995)；Riddell等，Annu.Rev.Immunol.13:545-586(1995))。目前在病毒感染和/或癌症患者中的过继性转移的研究涉及输注已经在自体同源的树突状细胞(DC)、病毒感染的B细胞和/或同种异体的饲养细胞上体外刺激、克隆和扩增多周的T细胞(Riddell等，Science257:238-241(1992)；Yee等，J.Exp.Med.192:1637-1644(2000)，Brodie等，Nat.Med.5:34-41(1999)；Riddell等，Hum.GeneTher.3:319-338(1992)，Riddell等，J.Immunol.Methods128:189-201(1990))。然而，由于过继性T细胞免疫治疗临床试验常常需要数十亿的细胞(Riddell等，1995)，现有的体外T细胞扩增方案常常不足以满足这样的试验的需求。此外，最佳的...
【技术保护点】
1.一种抗原呈递细胞模拟支架(APC‑MS)，包括包含高表面积介孔二氧化硅微棒(MSR)的基底层；于所述MSR基底层上成层的连续的、流体支撑的脂质双层(SLB)；吸附于所述支架上的多种T细胞激活分子和T细胞共刺激分子；和吸附于所述支架上的多种T细胞稳态剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.13 US 62/361,8911.一种抗原呈递细胞模拟支架(APC-MS)，包括包含高表面积介孔二氧化硅微棒(MSR)的基底层；于所述MSR基底层上成层的连续的、流体支撑的脂质双层(SLB)；吸附于所述支架上的多种T细胞激活分子和T细胞共刺激分子；和吸附于所述支架上的多种T细胞稳态剂。2.权利要求1的支架，其中所述T细胞选自自然杀伤(NK)细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和调节T细胞(Treg)，或其组合。3.权利要求1的支架，其中所述T细胞稳态剂吸附于所述SLB层上。4.权利要求1的支架，其中所述T细胞稳态剂吸附于所述MSR基底层上。5.权利要求1的支架，其中所述T细胞稳态剂以受控释放方式从所述支架释放。6.权利要求1的支架，其中所述T细胞稳态剂以持续方式从所述支架释放至少30天。7.权利要求1的支架，其中所述T细胞稳态剂选自IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-17、IL-21和转化生长因子β(TGF-β)，或其激动剂、其模拟物、其变体、其功能性片段，或其组合。8.权利要求7的支架，其中所述T细胞稳态剂是IL-2、其激动剂、其模拟物、其变体、其功能性片段，或其与选自IL-7、IL-21、IL-15和IL-15超激动剂的第二稳态剂的组合。9.权利要求7的支架，其中所述T细胞稳态剂选自包含IL-2的前30个氨基酸(p1-30)的N-末端IL-2片段、IL-2superkine肽和IL-2部分激动剂肽，或其组合。10.权利要求1的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子各自独立地吸附于所述流体支撑的脂质双层(SLB)上。11.权利要求10的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子通过亲和性配对或化学偶联吸附。12.权利要求11的支架，其中所述亲和性偶联包括生物素-抗生物素蛋白链菌素对、抗体-抗原对、抗体-半抗原对、亲和性对、捕获蛋白对、Fc受体-IgG对、金属-螯合脂质对，或其组合。13.权利要求11的支架，其中所述化学偶联包括叠氮化物-炔烃化学(AAC)反应、二苯并环辛炔连接(DCL)或四嗪-烯烃连接(TAL)。14.权利要求10的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子各自独立地涂覆于所述流体支撑脂质双层(SLB)上。15.权利要求10的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子各自独立地部分包埋于所述流体支撑的脂质双层(SLB)上。16.权利要求1的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子各自独立地吸附于所述介孔二氧化硅微棒(MSR)上。17.权利要求1的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子各自独立地是抗体分子或其抗原结合片段。18.权利要求1的支架，其中所述T细胞激活分子选自抗CD3抗体或其抗原结合片段、抗巨噬细胞清道夫受体(MSR1)抗体或其抗原结合片段、抗T细胞受体(TCR)抗体或其抗原结合片段、抗CD2抗体或其抗原结合片段、抗CD47抗体或其抗原结合片段、加载有MHC肽的主要组织相容性复合物(MHC)分子或其多聚体和MHC-免疫球蛋白(Ig)缀合物或其多聚体，或其组合。19.权利要求1的支架，其中所述T细胞共刺激分子是抗体，或其抗原结合片段，其特异性地结合选自CD28、4.1BB(CD137)、OX40(CD134)、CD27(TNFRSF7)、GITR(CD357)、CD30(TNFRSF8)、HVEM(CD270)、LTβR(TNFRSF3)、DR3(TNFRSF25)、ICOS(CD278)、CD226(DNAM1)、CRTAM(CD355)、TIM1(HAVCR1、KIM1)、CD2(LFA2、OX34)、SLAM(CD150、SLAMF1)、2B4(CD244、SLAMF4)、Ly108(NTBA、CD352、SLAMF6)、CD84(SLAMF5)、Ly9(CD229、SLAMF3)和CRACC(CD319、BLAME)的共刺激抗原。20.权利要求1的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子包括双特异性抗体或其抗原结合片段。21.权利要求1的支架，其中所述T细胞激活分子和所述T细胞共刺激分子包括选自CD3/CD28、CD3/ICOS、CD3/CD27和CD3/CD137，或其组合的对。22.权利要求1的支架，其中所述支架进一步包括特异性地结合Fc融合蛋白的免疫球蛋白分子。23.权利要求1的支架，其中所述支架包括选自粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、趋化因子(C-C基序)配体21(CCL-21)、趋化因子(C-C基序)配体19(CCL-19)、趋化因子(C-X-C基序)配体12(CXCL12)、干扰素γ(IFNγ)或FMS-样酪氨酸激酶(Flt-3)配体的募集化合物。24.权利要求23的支架，其中所述募集化合物包括粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。25.权利要求1的支架，其中所述支架进一步包括抗原。26.权利要求25的支架，其中所述抗原包括肿瘤抗原。27.权利要求25的支架，其中所述肿瘤抗原选自MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、CEA、酪氨酸酶、midkin、BAGE、CASP-8、β-连环蛋白、β-连环蛋白、γ-连环蛋白、CA-125、CDK-1、CDK4、ESO-1、gp75、gp100、MART-1、MUC-1、MUM-1、p53、PAP、PSA、PSMA、ras、trp-1、HER-2、TRP-1、TRP-2、IL13Rα、IL13Rα2、AIM-2、AIM-3、NY-ESO-1、C9orf112、SART1、SART2、SART3、BRAP、RTN4、GLEA2、TNKS2、KIAA0376、ING4、HSPH1、C13orf24、RBPSUH、C6orf153、NKTR、NSEP1、U2AF1L、CYNL2、TPR、SOX2、GOLGA、BMI1、COX-2、EGFRvIII、EZH2、LICAM、Livin、Livinβ、MRP-3、巢蛋白、OLIG2、ART1、ART4、B-细胞周期蛋白、Gli1、Cav-1、组织蛋白酶B、CD74、E-钙粘蛋白、EphA2/Eck、Fra-1/Fosl1、GAGE-1、神经节苷脂/GD2、GnT-V、β1,6-N、Ki67、Ku70/80、PROX1、PSCA、SOX10、SOX11、生存素、UPAR、WT-1、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、亲环蛋白b、结直肠相关抗原(CRC)-C017-1A/GA733、T-细胞受体/CD3-ξ链、肿瘤抗原的GAGE-家族、RAGE、LAGE-I、NAG、GnT-V、RCASl、α-甲胎蛋白、pl20ctn、Pmel117、PRAME、脑糖原磷酸化酶、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-I、SSX-4、SSX-5、SCP-I、CT-7、cdc27、腺瘤性结肠息肉蛋白(APC)、fodrin、P1A、连接蛋白37、Ig-独特型、pl5、GM2、GD2神经节苷脂、肿瘤抗原的Smad家族、1mp-1、EBV编码的核抗原(EBNA)-I、UL16-结合蛋白样转录产物1(Mult1)、RAE-1蛋白、H60、MICA、MICB和c-erbB-2、患者特异性新抗原，或其免疫原性肽，或其组合。28.权利要求1的支架，其中所述支撑的脂质双层(SLB)与所述介孔二氧化硅微棒(MSR)的重量比为约10:1至约1:20。29.权利要求1的支架，其中所述连续的流体支撑的脂质双层(SLB)包含选自(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)和二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)或其组合的脂质。30.权利要求1的支架，其中所述介孔二氧化硅微棒-脂质双层(MSR-SLB)支架保持连续的流体架构至少14天。31.权利要求1的支架，其中所述介孔二氧化硅微棒(MSR)与所述T细胞激活/共刺激分子的干重比为1:1至50:1。32.一种包括多个权利要求1的支架的设备，其中所述支架堆叠以选择性地允许T细胞渗透到所述介孔二氧化硅微棒(MSR)中。33.权利要求32的设备，其中所述T细胞激活和/或共刺激分子以足以允许原位操纵T细胞的浓度存在于所述支架上。34.一种包含权利要求1的支架和药物学上可接受的载体的药物组合物。35.权利要求34的药物组合物，其中将所述组合物配制用于静脉内给药、皮下给药、腹膜内给药或肌内给药。36.一种包含权利要求1的支架和在其中簇集的T细胞的组合物。37.权利要求36的组合物，其中所述T细胞选自自然杀伤(NK)细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和调节T细胞(Treg)，或其组合。38.一种治疗需要的受试者的疾病的方法，包括将获自受试者的包含T细胞群体的样品接触权利要求1的抗原呈递细胞模拟支架(APC-MS)，由此激活、共刺激和稳态地维持所述T细胞群体；任选扩增所述T细胞群体；和将激活的、共刺激的、维持的和任选地扩增的T细胞施用于所述受试者，由此治疗所述受试者的疾病。3...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·S·张，D·J·穆尼，
申请(专利权)人：哈佛学院院长等，
类型：发明
国别省市：美国,US
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