一种光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂制造技术

本发明专利技术属生物技术领域，具体涉及一种由环糊精和双硫键相连的双端偶氮苯分子构筑的、光响应与还原响应的超分子表面活性剂。本发明专利技术利用双硫键将偶氮苯连接，β‑环糊精包结在偶氮苯两端作为亲水端，构筑成一种新型的Bola型超分子表面活性剂，并且可以在水中自组装成囊泡结构，该表面活性剂与构筑的囊泡相均可对光或还原剂实现刺激响应，其中对光响应为可逆化响应。该种囊泡体系可以有效负载抗肿瘤药物丝裂霉素，并可以利用光或还原剂来实现丝裂霉素的智能选择性释放。

A Bola Supramolecular Surfactant with Light and Reduction Response

The invention belongs to the field of biotechnology, in particular to a supramolecular surfactant constructed by two-terminal azobenzene molecules connected by cyclodextrin and disulfide bond, with light response and reduction response. The invention connects azobenzene with disulfide bond, and encapsulates beta cyclodextrin at both ends of azobenzene as hydrophilic end to construct a new type of Bola supramolecular surfactant, which can self-assemble into vesicle structure in water. Both the surfactant and the vesicle phase constructed can realize stimulation response to light or reductant, in which the light response is reversible. The vesicle system can effectively load the anti-cancer drug mitomycin, and can use light or reductant to achieve intelligent and selective release of mitomycin.

【技术实现步骤摘要】
一种光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂
本专利技术属生物
，涉及一种光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂，具体涉及一种由环糊精和双硫键连接的双端偶氮苯分子构筑的超分子表面活性剂及其制备方法。
技术介绍
据资料公开，在药物开发领域，高通量筛选、组合化学等高效开发手段层出不穷，使可成药候选化合物成千万计，但很多有确切疗效的化学分子却受限于成药性差，比如水溶性、透膜性差等，因此开发相应合适药物载体具有很大意义。生物药剂学的迅猛发展已使药物载体的任务由单纯的药物负载向智能控缓释方向转变，因此寻求多重响应、按需释放的智能载药平台(包括胶束、囊泡、纳米粒、树枝状分子等)和无创、非侵入性的调控因素是当前药剂学家的迫切任务。现有技术公开了非侵入性控制手段大致可分为两类，一类是利用体内原有的病灶处微环境与正常机体的差异性因素，比如谷胱甘肽浓度、ROS水平、某些酶活力、缺氧环境、及ATP浓度等；肿瘤处高浓度的谷胱甘肽水平(10mM)是与正常组织(0.2mM)区分的一个重要因素，也是目前肿瘤递药应用最多的体内刺激响应因素之一；高浓度谷胱甘肽可迅速使双硫键解离，此反应条件温和，可在体内发生，这也是药物载体设计经常利用的反应；另一类非侵入性控制手段是体外可加的物理因素，比如热量、磁场、光、电场、超声等，光在时间和空间上同时可控，并且不需要依赖机体内部的化学环境变化，能够在特定的部位控制释放出生物活性分子，是一种洁净、无创、高效的外界刺激类型和微观操作调控手段，是当前药物控缓释、非侵入治疗等领域最受关注手段之一。利用光控药物释放的报道也层出不穷，比如WenboBu和JianlinShi曾报道了一种基于偶氮苯的光控抗肿瘤药物释放体系(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,4375–4379)。光控药物释放体系的关键是载体的设计，一般是通过光控开关分子(如偶氮苯、螺吡喃、二芳基乙烯等)在光照条件下，微观上分子构象发生可逆异构，使整个体系宏观上通透性改变，从而释放药物活性分子。环糊精-偶氮苯是一对可靠的的光控可逆型超分子主客体化合物，通过光控使偶氮苯分子构型转变，体积变化，达到环糊精空腔包结和脱包结的目的，目前已报道应用于各种光控分子机器的设计制作，同时利用体内与外加的非侵入手段调控药物载体可以规避缺点，综合二者的优点，比如：内源性谷胱甘肽在诱导载体破裂、触发药物释放时，可利用外加光照加速释放；再如：光照有时受限于组织穿透深度，利用内源性谷胱甘肽可使药物释放更为彻底；这种双重控制的载药平台鲜见报道。表面活性剂作是日常生活中应用最多的化学品之一，一般指的是亲水端与疏水端通过共价键连接的某些分子。近十年来出现的新概念——超分子型表面活性剂指的是亲疏水端是通过非共价键(即超分子)作用力连接，例如主客体分子识别、氢键、金属-配体络合作用等。因为非共价键作用力是一种可逆形成、刺激响应的作用力，因此超分子表面活性剂更适合于设计某些需要进行刺激响应的体系，比如分子机器、载药平台等。类似的，同时可对谷胱甘肽和光做出响应的超分子表面活性剂也未见报道。针对现有技术的种种问题，本专利技术提出了一种分别可对光响应与还原响应的超分子表面活性剂，可在水相中构筑成囊泡结构，并可智能地对丝裂霉素进行控制释放。本专利技术拓展了超分子型表面活性剂概念的外沿，有望进一步在药物智能封装、载运与控缓释领域有所应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的现状，提出了一种分别可对光响应与还原响应的超分子表面活性剂，可在水相中构筑成囊泡结构，并可智能地对丝裂霉素进行控制释放。本专利技术提供了一种由环糊精和双硫键相连的双端偶氮苯分子构筑的、光响应与还原响应的超分子表面活性剂。本专利技术利用双硫键将偶氮苯连接起来，而β-环糊精可以包结在偶氮苯两端作为亲水端，构筑成一种新型的Bola型超分子表面活性剂，并且可以在水中自组装成囊泡结构，该表面活性剂与构筑的囊泡相均可对光或还原剂实现刺激响应，其中对光响应为可逆化响应。这种囊泡体系可以有效负载抗肿瘤药物丝裂霉素，并可以利用光或还原剂来实现丝裂霉素的智能选择性释放。具体的，本专利技术的第一目的是提供了一种可对光和还原剂响应的超分子表面活性剂，其组成特征在于：所述超分子表面活性剂由β-环糊精(或其DHA衍生物)和疏水性的双端偶氮苯分子构成，该双端偶氮苯分子由双硫键连接；其性质特征在于：在水相中可自组装成粒径约200纳米的囊泡结构，该囊泡结构可光控可逆形成与消失，遇10mM谷胱甘肽迅速裂解。本专利技术中，对光响应与还原响应的超分子表面活性剂，由环糊精和双端偶氮苯分子构筑了双重响应性能超分子表面活性剂，具有智能载药特征，其中的环糊精为β-环糊精。本专利技术中，所述双端偶氮苯分子：优选地，由双硫键以共价键相连。本专利技术中，所述双重响应之一的光响应解离，优选地，指的是365纳米波段的紫外光。本专利技术中，所述双重响应之一的光响应可逆，优选地，指的是365纳米波段的紫外光致解离与434纳米波段光致恢复。本专利技术中，所述双重响应之一的还原剂响应，优选地，还原剂指的是谷胱甘肽。本专利技术中，所述智能载药特征为：可利用光或还原剂选择性控制抗肿瘤药物丝裂霉素的释放速率。本专利技术中，进一步提供了由环糊精和双端偶氮苯分子构筑的紫外光/还原剂双响应超分子表面活性剂的制备方法，其包括步骤：1)制备共价键连接的双端偶氮苯分子；2)在水相中利用β-环糊精对双端偶氮苯分子进行分子识别；3)超声波处理并进行透析得到一种超分子表面活性剂及其自组装而成的囊泡结构。本专利技术通过分子设计与化学合成，制备了一种双硫键桥连的双偶氮苯端基分子，在水相中与β-环糊精进行分子识别形成Bola型超两亲分子，然后超声下自组装形成囊泡结构，该结构可以分别对紫外光和还原剂做出响应。本专利技术的新型的双响应Bola超两亲分子丰富了超两亲分子的拓扑学概念，形成的囊泡结构可以有效负载抗肿瘤药物丝裂霉素，紫外光照下或谷胱甘肽存在下可以实现有效刺激释放，其中二者因素共存时释放速度最快。本专利技术的设计策略可将光与还原响应性质同时引入超分子表面活性剂性能中来，光响应是一种非侵入性的迅速精确的调控手段，而还原响应(特别是肿瘤环境下对高浓度谷胱甘肽的响应)属于原位刺激因素，对智能逻辑化、按需递药体系的构建有参考作用。附图说明图1显示了双硫键桥连的双偶氮苯端基分子的化学合成步骤。图2显示了Bola超两亲分子构筑的囊泡结构，其中，A为纯水中囊泡结构的透射电镜图；B为磷酸盐缓冲液中囊泡结构的透射电镜图；C为动态光散射表征的纯水与磷酸盐缓冲液中囊泡的粒径示意图。图3为不同体系中囊泡经紫外光照处理和再次经可见光照处理后形貌透射电镜图，其中，A为纯水中囊泡经紫外光照处理半小时后结构的透射电镜图；B为磷酸盐缓冲液中囊泡经紫外光照处理半小时后结构的透射电镜图；C为纯水中紫外光照半小时-可见光照处理五小时后结构的透射电镜图；D为磷酸盐缓冲液中紫外光照半小时-可见光照处理五小时后结构的透射电镜图。图4为动态光散射表征的不同体系中囊泡经紫外光照处理半小时和再次经可见光照处理五小时后粒径分布图。图5为不同体系中囊泡经还原剂处理后响应示意图，其中，A为动态光散射表征的后粒径分布图；B为还原剂处理的机理图。图6为纯水中负载抗肿瘤药物丝裂霉素的囊泡，其中，A为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂，其特征在于，由环糊精和双端偶氮苯分子构筑了双重响应性能超分子表面活性剂，具有智能载药特征，其中的环糊精为β‑环糊精。

【技术特征摘要】
1.一种光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂，其特征在于，由环糊精和双端偶氮苯分子构筑了双重响应性能超分子表面活性剂，具有智能载药特征，其中的环糊精为β-环糊精。2.根据权利要求1所述的光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂，其特征在于，所述双端偶氮苯分子，由双硫键以共价键相连。3.根据权利要求1所述的光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂，其特征在于，所述双重响应之一的光响应解离，是365纳米波段的紫外光。4.根据权利要求1所述的光与还原响应的Bola型超分子表面活性剂，其特征在于，所述双重响应之一的光响应可逆，是365纳米波段的紫外光致解离与434纳米波段光致恢复。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙涛，蒋晨，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31