3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐制造技术

本发明专利技术涉及3‑取代的羰基萘并[2,3‑b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术提供了下面式(1)化合物或其药学上可接受的盐：式(i)其中X是氧原子等；Y是‑CO‑、‑SO2‑等；R

3-substituted carbonyl naphthalenes [2,3-b] furan derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof

The present invention relates to 3 substituted carbonyl naphthalenes [2,3 b] furan derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention provides the following formula (1) compounds or pharmaceutically acceptable salts: formula (i), in which X is an oxygen atom, etc., Y is CO, SO2, R, etc.

【技术实现步骤摘要】
3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐本申请是申请日为2015年2月6日、申请号为2015800071758(PCT/US2015/014865)、专利技术名称为“3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐”的专利技术专利的分案申请。
本专利技术涉及可用作药物的3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。具体而言，本专利技术涉及药物组合物，其包含3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及药物，其包含3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
癌症是由因辐射、紫外线、致癌物、病毒等引起的基因异常所导致的。因癌症而死亡的人数逐年增长，现在癌症在日本是首位死因。治疗癌症的方法包括，例如，抗肿瘤药物、外科手术、放射治疗和免疫治疗，其中用抗肿瘤药物治疗作为药物治疗最为重要。主要的抗肿瘤药物作用于核酸前体代谢、DNA合成代谢、RNA合成代谢和蛋白质合成代谢中的任何一种。然而，这些代谢过程不仅在癌症细胞中进行，也在正常细胞中进行。因此，许多抗肿瘤药物作用于癌症细胞的同时也作用于正常细胞，对正常细胞的作用导致各种副作用。最近，新型抗肿瘤药物分子靶向药物被使用。分子靶向药物是设计用于靶向在每种癌症中特定表达的分子的药物。相应地，认为分子靶向药物与传统抗肿瘤药物相比对癌症更加特异，并具有低的副作用。然而，虽然至今已知的副作用减少了，分子靶向药物有其他的问题，新的副作用出现、药物选择受限。上述的抗肿瘤药物已经在临床上用于治疗癌症或患有癌症的患者的生命维持，但是这些药物有许多未解决的问题，包括上述的副作用。因此，新的抗癌药物的开发仍然是重要的挑战。近几年的研究已经阐明了存在具有自我更新能力的癌症干细胞(CSC)，其与癌症恶性进展紧密相关。已经鉴定了几乎所有人类主要癌症的每种CSC，如乳腺癌、结肠癌、肺癌和血液恶性肿瘤(非专利参考资料1)。CSC的生物学性质非常不同于从CSC分化来的普通癌症细胞。显示CSC在恶性肿瘤持续增殖、癌症的转移、复发及抵抗抗肿瘤药物中起重要作用。靶向组成肿瘤块大部分的普通癌症细胞的传统治疗被预期能减小肿瘤大小，但是不预期带来有意义的生存效果，除非其也同时靶向CSC。因此，靶向CSC来寻求新的癌症治疗非常有前景(非专利参考资料2)。CSC的性质之一是有自我更新能力(非专利参考资料3)。评估细胞自我更新能力建立的可靠方法是测定癌症细胞的成球能力，其在无血清非附着状态下进行(非专利参考资料4)。抑制非CSCs癌症细胞生长，并抑制癌症细胞成球能力的化合物会很有希望成为新的抗肿瘤药物。从植物Bignoniaceaetabebuia提取物中分离的下式醌衍生物：其中R1、R2和R3是H；R1和R3是H，R2是OH；R1是OH，R2和R3是H；R1和R2是H，R3是COCH3；或R1和R2是H，R3是COC(CF3)(OCH3)C6H5，已知其具有抗肿瘤活性(非专利参考资料5)。然而，期望具有更有效的抗肿瘤活性的醌衍生物。在过去，例如在专利参考资料1-4中描述的下面的化合物已知作为萘并[2,3-b]呋喃衍生物。专利参考资料1披露了下列化合物：其中R是-OR'、-R'、-CO-R'或-OCO-R'，R'是氢原子、烷基和/或羟基烷基。专利参考资料2披露了下列化合物：其中X是-O-、-S-或-NR8-；R1和R2独立地是H、C1-C4烷基等；R3是-OR9；R4是H、卤素或-OR9；R5和R6独立地定义为R1和R2；R8是H、直链或支链C1-C18烷基、未被取代或被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基或苄基；R9是氢、C1-C12烷基等；R10是H、C1-C18烷基等；R11是H、C1-C4烷基或苯基。专利参考资料3披露了下列化合物：其中R是C1-C6烷基。专利参考资料4披露了下列合物：其中X是O或S，R1是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，R3是氢、氰基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，R7是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，n是1-4，条件是当R3不是NRbNc时，那么R7不是氢，且R1和R7中至少一个是卤素、芳基或取代的芳基。然而，专利参考资料1-4没有披露本专利技术的式(1)化合物。现有技术(专利参考资料)专利参考资料1：JP63(1988)-196576A专利参考资料2：JP6(1994)-199787A专利参考资料3：WO2006/098355专利参考资料4：WO2009/036059(非专利参考资料)非专利参考资料1：Bomanetal.,JournalofClinicalOncology26(17):2795-2799.2008非专利参考资料2：Loboetal.AnnaRevCellDevBiol23:675-99.2007非专利参考资料3：Al-Hajjetal.Oncogene23(43):7274-82.2004非专利参考资料4：Pontietal.CancerRes65(13):5506-11.2005非专利参考资料5：Raoetal.JNatProd45(5):600-4.1982专利技术概述(技术问题)本专利技术所要解决的问题是提供靶向CSC的化合物，其在恶性肿瘤持续增殖、癌症的转移、复发及抵抗抗肿瘤药物中起重要作用；提供抑制非CSCs癌症细胞生长并抑制癌症细胞成球能力的化合物；因此提供作为新型抗肿瘤药物十分有效且具有非常好的溶解性的化合物。(解决问题的方案)本专利技术专利技术人关注上述的衍生物，广泛地研究其抗肿瘤活性，随后发现下面的式(1)化合物或其药学上可接受的盐(下文，可以任选地指“本专利技术化合物”)在抑制癌症细胞增殖和成球能力中展现出非常好的效果，因此作为新型抗肿瘤药物十分有效。在这些新发现的基础上，完成了本专利技术。具体地，本专利技术如下：条1：式(1)化合物：或其药学上可接受的盐其中X是氧原子、硫原子或NR7；Y是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；R1是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的3-到8-元饱和杂环羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基羰基；R2是氢原子、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基；R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的5-到12-元单环或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)化合物：

【技术特征摘要】
2014.02.07 US 61/936,9251.式(1)化合物：或其药学上可接受的盐其中X是氧原子、硫原子或NR7；Y是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；R1是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的3-到8-元饱和杂环羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基羰基；R2是氢原子、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基；R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C3-10环烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基或任选取代的C3-10环烷基磺酰基；和R7是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基；条件是排除下列化合物：其中Y是-CO-且R1是甲基的化合物，3-(呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-(2-萘甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸乙酯，3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-异烟酰基-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-苯甲酰基-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾根敏彦，W·广濑，N·岛田，C·J·李，李微，D·莱格特，
申请(专利权)人：北京强新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11