四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物及其制备与在制药中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种四氢萘并[1,2‑b]呋喃‑2(3H)‑酮衍生物，其化学结构以式Ⅰ所示：

Tetrahydronaphthalenes [1,2-b] furan-2(3H) -one derivatives and their preparation and application in pharmaceuticals

The present invention provides a derivative of tetrahydronaphthalene [1,2_b] furan 2(3H)one, whose chemical structure is shown in formula I.

【技术实现步骤摘要】
四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物及其制备与在制药中的应用
本专利技术涉及药物，具体涉及药物及其制备，尤其涉及一种四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物及其制备与在制备预防/治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
技术介绍
类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis，RA)是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，易反复发作，并呈对称性分布。患病早期有关节红肿热痛和功能障碍表现，到达晚期时，关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。从病理改变的角度来看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键)，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。但是，类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍处于对炎症及后遗症的治疗阶段。目前临床上主要治疗药物包括非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。由于药物的副作用严重，引起的肝肾损害、肺纤维化等使病人难以坚持长期服药。因此，寻求一种安全、有效的类风湿性关节炎治疗药物有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计安全、有效的类风湿性关节炎治疗药物。本专利技术提供了一种四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物，其化学结构以式Ⅰ所示：其中，R选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R1和R2共同构成末端双键；或R1选自氢或氘，R2为及其与酸形成的在药学上可接受的盐，包括其与R5Z反应形成的季铵盐，所述Z选自氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；Q选自N，O或S；R3和R4可以相同或不同；R3和R4分别选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4可与N原子形成环状结构，所述环状结构选自3-9个原子的环，环状结构中还可以包含杂原子或包含一个或多个取代基，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；R5选自烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；酸L选自无机酸、有机酸或磺酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、硼酸、亚硒酸或磷钼酸；所述的有机酸选自脂肪族或芳香族有机酸，所述脂肪族有机酸选自乙酸、丙酸、己酸、草酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、肉桂酸或氨基酸，所述氨基酸选自甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸或赖氨酸；所述芳香族有机酸选自苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、盐酸或异烟酸；所述的磺酸为甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸。本专利技术所述的四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物，优选化合物以表1所示：表1优选四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物注：表1中的化合物序号对应实施例中的化合物序号，以及表2、表3中的化合物序号。本专利技术的另一目的是提供了所述四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)重排反应：(3aS,5aS,9bS)-5a,9-二甲基-3-亚甲基-3a,5,5a,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2,8(3H,4H)-二酮(化合物②)在酸性条件下发生重排反应生成中间体(3aS,9bR)-6,9-二甲基-3-亚甲基-2-氧代-2,3,3a,4,5,9b-六氢萘并[1,2-b]呋喃-8-基乙酸酯(化合物③)；(2)水解反应：中间体STN-3在碱性条件下发生酚酯键的水解生成中间体(3aS,9bR)-8-羟基-6,9-二甲基-3-亚甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮(化合物④)；(3)亲核取代反应：中间体STN-4中的游离酚羟基作为亲核试剂与各种卤代烷烃(如卤代苄基或卤代烷基等)发生亲核取代反应生成(3aS,9bR)-8-烷氧基-6,9-二甲基-3-亚甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮(Ⅰ)；(4)迈克尔加成反应：中间体Ⅰ中α亚甲基内酯环与含氧(如醇或酚)、含氮(脂肪族胺或芳香胺)及含硫(苯硫酚或硫醇)的亲核试剂发生迈克尔加成反应生成(3R或3S,3aS,9bR)-8-取代烷氧基-3-(取代)胺甲基/烷氧基/烷硫基-6,9-二甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃2(3H)-酮(Ⅱ)；(5)成盐反应：中间体Ⅱ与酸发生成盐反应生成目标化合物(3R或3S,3aS,9bR)-8-取代烷氧基-3-二取代胺甲基-6,9-二甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮可药用盐(Ⅲ)；所述制备方法以下列反应式一所示：反应式中，R选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；Q选自N，O或S；R3和R4可以相同或不同；R3和R4分别选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4可与N原子形成环状结构，所述环状结构选自3-9个原子的环，所述环可以包含杂原子或包含一个或多个取代基，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；R5选自烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；Z选自氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；酸选自无机酸、有机酸或磺酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、硼酸、亚硒酸或磷钼酸；所述的有机酸选自脂肪族或芳香族有机酸，所述脂肪族有机酸选自乙酸、丙酸、己酸、草酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、肉桂酸或氨基酸，所述氨基酸选自甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸或赖氨酸；芳香族有机酸选自苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、盐酸或异烟酸；所述的磺酸选自甲烷磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.四氢萘并[1,2‑b]呋喃‑2(3H)‑酮衍生物，其特征在于，所述衍生物的化学结构以式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物，其特征在于，所述衍生物的化学结构以式Ⅰ所示：其中，R选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R1和R2共同构成末端双键；或R1选自氢或氘，R2为及其与酸形成的在药学上可接受的盐，包括其与R5Z反应形成的季铵盐，所述Z选自氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；Q选自N，O或S；R3和R4可以相同或不同；R3和R4分别选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4可与N原子形成环状结构，所述环状结构选自3-9个原子的环，环状结构中还可以包含杂原子或包含一个或多个取代基，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；R5选自烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；酸L选自无机酸、有机酸或磺酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、硼酸、亚硒酸或磷钼酸；所述的有机酸选自脂肪族或芳香族有机酸，所述脂肪族有机酸选自乙酸、丙酸、己酸、草酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、肉桂酸或氨基酸，所述氨基酸选自甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸或赖氨酸；所述芳香族有机酸选自苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、盐酸或异烟酸；所述的磺酸为甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸。2.四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物，其特征在于，所述衍生物选自以表1所示化合物：表13.如权利要求1或2所述四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)重排反应：(3aS,5aS,9bS)-5a,9-二甲基-3-亚甲基-3a,5,5a,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2,8(3H,4H)-二酮，化合物②在酸性条件下发生重排反应生成中间体(3aS,9bR)-6,9-二甲基-3-亚甲基-2-氧代-2,3,3a,4,5,9b-六氢萘并[1,2-b]呋喃-8-基乙酸酯，化合物③；(2)水解反应：中间体化合物③在碱性条件下发生酚酯键的水解生成中间体(3aS,9bR)-8-羟基-6,9-二甲基-3-亚甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮，化合物④；(3)亲核取代反应：中间体化合物④中的游离酚羟基作为亲核试剂与卤代烷烃，所述卤代烷烃选自卤代苄基或卤代烷基，发生亲核取代反应生成(3aS,9bR)-8-烷氧基-6,9-二甲基-3-亚甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮Ⅰ；(4)迈克尔加成反应：中间体Ⅰ中α亚甲基内酯环与含氧的醇或酚、含氮的脂肪族胺或芳香胺或含硫的苯硫酚或硫醇的亲核试剂发生迈克尔加成反应生成(3R或3S,3aS,9bR)-8-取代烷氧基-3-(取代)胺甲基/烷氧基/烷硫基-6,9-二甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃2(3H)-酮Ⅱ；(5)成盐反应：中间体Ⅱ与酸发生成盐反应生成目标化合物(3R或3S,3aS,9bR)-8-取代烷氧基-3-二取代胺甲基-6,9-二甲基-3a,4,5,9b-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2(3H)-酮可药用盐Ⅲ；所述制备方法以下列反应式一所示：反应式中，R选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；Q选自N，O或S；R3和R4可以相同或不同；R3和R4分别选自氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4可与N原子形成环状结构，所述环状结构选自3-9个原子的环，所述环可以包含杂原子或包含一个或多个取代基，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；R5选自烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；Z选自氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；酸选自无机酸、有机酸或磺酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、硼酸、亚硒酸或磷钼酸；所述的有机酸选自脂肪族或芳香族有机酸，所述脂肪族有机酸选自乙酸、丙酸、己酸、草酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、肉桂酸或氨基酸，所述氨基酸选自甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸或赖氨酸；芳香族有机酸选自苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、盐酸或异烟酸；所述的磺酸选自甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、1,2-乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙青龑，张卫东，
申请(专利权)人：上海青东生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31