异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途，特别是式（I）所示的异土木香内酯衍生物或其盐药物化合物，在制备治疗癌症的药物和在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，含有治疗有效量的异土木香内酯衍生物（I）或其盐及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物。

Isotopic Aucklandin Derivatives, Pharmaceutical Compositions and Their Applications

The present invention relates to a derivative of iso-atractylolide, its pharmaceutical composition and its use, in particular iso-atractylolide derivative or its salt drug compound shown in formula (I), its use in the preparation of drugs for cancer treatment and in the preparation of adjuvant drugs for cancer treatment, containing an effective amount of iso-atractylolide derivative (I) or its salt and pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions or compositions with other anticancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途
本专利技术属于药物
，具体地说，涉及异土木香内酯衍生物或其盐，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
技术介绍
倍半萜内酯是一种大而多样的天然产物。近年来，各种倍半萜内酯的抗癌性质引起了科学家们极大的兴趣，异土木香内酯能够抑制炎症反应，防止增殖和诱导凋亡的多生物活性的倍半萜内酯类化合物之一，药理学的研究领域已经证实了倍半萜内酯对各种人癌细胞系的抗癌活性。土木香是一种富含倍半萜内酯类化合物的植物，生长在我国大部分地区，其根茎具有一定的抗炎、抗菌、抗肿瘤活性，异土木香内酯可以从土木香中分离得到。从土木香中分离得到的异土木香内酯属于[6+6+5]型的桉叶烷型倍半萜内酯类结构，其活性基团就是C环上的α，β不饱和内酯，它能够选择性的杀死白血病细胞。但是其水溶性、血浆稳定性较差，而且活性也较低，有望通过对其进行结构修饰来进一步提高其活性、水溶性以及血浆稳定性。本专利技术合成了异土木香内酯的衍生物或其盐，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种异土木香内酯的衍生物或其盐，含有效量的式（Ⅰ）异土木香内酯衍生物或其盐及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式（Ⅰ）异土木香内酯衍生物或其盐及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：一种如下式（I）的化合物，（I）其中，R为烷基、环烷基、烯基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、吡啶环基、芳氧烷基.。根据上述的化合物，化合物为3–42，本专利技术还提供了一种式（I）的异土木香内酯衍生物或其盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病。本专利技术还提供了一种式（I）的异土木香内酯衍生物或其盐在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病。本专利技术还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式（I）的异土木香内酯衍生物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。本专利技术还提供了式3–42化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病。本专利技术还提供了式3–42化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病。本专利技术还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式3–42化合物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不意于限制本专利技术的保护范围。实施例1：结构式如下式的制备路线：化合物2的合成在0℃下，将SeO2（1990.0mg,17.93mmol）溶解在重蒸的二氯甲烷（DCM）（199.0mL）中，加入干燥的t-BuOOH（6.4mL），30分钟后，将化合物1异土木香内酯（11940.0mg,51.39mmol）溶解在重蒸的二氯甲烷（199.0mL）中缓慢的加入到上述体系中，反应体系在室温下搅拌24小时，TLC检测反应完之后，加入饱和的硫代硫酸钠溶液（200.0mL），用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸镁（MgSO4）干燥，减压浓缩，过硅胶色谱柱（石油醚/乙酸乙酯=5:1至2:1）得化合物2（白色无定型固体，2585.5mg，产率44.9%），回收原料6554.6mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(s,1H),5.57(s,1H),4.97(s,1H),4.52(d,J=27.1Hz,2H),4.30(s,1H),2.98(dt,J=11.9,5.8Hz,1H),2.40(d,J=12.8Hz,1H),2.17(d,J=15.5Hz,1H),1.77(s,1H),1.73(s,2H),1.68(d,J=11.7Hz,2H),1.55(d,J=15.4Hz,1H),1.33(q,J=12.2,11.5Hz,2H),0.78(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,150.3,142.2,120.3,109.9,76.9,73.3,41.1,40.5,40.3,35.8,34.2,29.1,27.1,17.0.HRMS(ESI)calcdforC15H20O3[M+H]+249.1485,found249.1483.化合物3的合成1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(s,1H),5.87–5.76(m,1H),5.59(s,1H),5.36(s,1H),5.12(s,1H),5.09–4.96(m,2H),4.69(s,1H),4.51(s,1H),3.01(dt,J=12.0,6.3Hz,2H),2.45–2.31(m,4H),2.22(d,J=15.1Hz,3H),1.80(s,1H),1.71(dd,J=11.6,7.2Hz,1H),1.56(d,J=11.0Hz,2H),1.43–1.31(m,2H),0.83(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ145.5,141.9,171.9,170.4,136.7,120.3,115.4,112.5,75.2,41.4,40.9,40.4,40.4,36.4,33.8,33.8,28.9,27.0,26.9,17.0.HRMS(ESI)calcdforC20H26O4[M+H]+331.1904,found331.1907.化合物4的合成1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(s,1H),5.57(s,1H),5.30(s,1H),5.09(s,1H),4.67(s,1H),4.49(t,J=4.1Hz,1H),3.07–2.94(m,1H),2.50(d,J=7.0Hz,1H),2.19(d,J=13.8Hz,2H),1.77(d,J=7.2Hz,2H),1.72–1.66(m,1H),1.54(dd,J=15.7,4.6Hz,2H),1.41–1.32(m,2H),1.13(t,J=7.0Hz,6H),0.80(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ176.0,170.5,145.6,142.0,120.4,112.5,76.7,75.0,41.6,41.1,40.4,36.5,34.3,33.9,27.1,27.0,19.2,18.9,17.1.HRMS(ESI)calcdforC19H26O4[M+H]+319.1904,found319.1902.化合物5的合成1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.12(s,1H),5.58(s,1H),5.34(t,J=2.4Hz,1H),5.11(s,1H),4.68(s,1H),4.51(t,J=4.2Hz,1H),3.00(dt,J=11.9,6.3Hz,1H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),2.20(d,J=15.3Hz,2H),1.78(dd,J=7.3,3.7Hz,2H),1.70(dd,J=16.4,7.0Hz,1H),1.62–1.55(m,3H),1.53(d,J=5.9Hz,1H),1.39(s,1H),1.37–1.30(m,3H),0.89(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式（I）的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种如下式（I）的化合物，（I）其中，R为烷基、环烷基、烯基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、吡啶环基、芳氧烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，化合物为3–42，。3.本发明还提供了一种式（I）的异土木香内酯衍生物或其盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病。4.本发明还提供了一种式（I）的异土木香内酯衍生物或其盐在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病。5.本发明还提供了...

【专利技术属性】
技术研发人员：张泉，陈悦，高瀛岱，丁亚辉，李晔，连利辉，戈伟智，
申请(专利权)人：南开大学，中国医学科学院血液病医院血液学研究所，天津尚德药缘科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12