用于治疗溃疡性结肠炎的方法技术

本公开内容提供了用于治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎的方法和治疗方案。特别地，本文所述的方法包括用治疗方案治疗有需要的受试者，所述治疗方案包括施用包含活的非致病性粪便细菌的药物组合物至少8周并且每周至少三次。在方面中，有需要的受试者表现出3或更低的Mayo内窥镜检查评分。在一些方面，有需要的受试者在所述方法期间没有伴随的皮质类固醇使用，并且在开始所述方法之前不立即使用皮质类固醇。

Treatment of ulcerative colitis

The present disclosure provides methods and treatment options for the treatment of ulcerative colitis in subjects in need. In particular, the methods described herein include the treatment of subjects in need with a therapeutic regimen consisting of the application of a pharmaceutical composition containing live non-pathogenic fecal bacteria for at least eight weeks and at least three times a week. In this respect, subjects in need showed a Mayo endoscopy score of 3 or less. In some respects, subjects in need did not use corticosteroids during the method and did not use corticosteroids immediately before starting the method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗溃疡性结肠炎的方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月3日提交的美国临时申请No.62/370,508和2016年11月23日提交的美国专利申请No.15/360,703的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及适合于在有需要的受试者中治疗溃疡性结肠炎的方法和给药方案。
技术介绍
哺乳动物在其胃肠道(GI)中含有多种微生物物种。这些微生物之间以及微生物与宿主之间的相互作用，例如宿主免疫系统、塑造微生物群。健康的微生物群为宿主提供多种益处，包括对广谱病原体的定殖抗性、必需的营养素生物合成和吸收、以及维持健康肠道上皮和适当控制的全身免疫力的免疫刺激。不平衡的微生物群(也称为“生态失调”或破坏的共生)可能失去其功能并导致对病原体的易感性增加，代谢特征改变或诱导可导致局部或全身性炎症或自身免疫的促炎信号。肠道微生物群在诸如肠道致病性感染的许多病症的发病机理中起重要作用。溃疡性结肠炎是大肠的一种慢性疾病，也称为结肠，其中结肠内层发炎并形成微小的开放性溃疡或溃疡，产生脓液和粘液。溃疡性结肠炎最常发生在15至30岁的人群中，尽管这种疾病可能会折磨任何年龄的人。它平等地影响着男人和女人，并且似乎在某些家庭中流行。溃疡性结肠炎是一种以大肠浅层炎症和微小溃疡为特征的疾病。炎症通常发生在直肠和结肠下部，但它可能影响整个大肠(全结肠炎)。溃疡性结肠炎很少影响其远端部分的小肠(BackwashIleitis)。炎症伴随着腹泻，这可能是大量的和血腥的。在炎症破坏肠道细胞的地方形成微溃疡，这些区域出血并产生脓液和粘液。溃疡性结肠炎，特别是在轻度时，可能难以诊断，因为症状与其他肠道疾病类似，最明显的是其他类型的肠易激综合征(IBD)，称为克罗恩病和肠易激综合征。克罗恩病与溃疡性结肠炎不同，因为它在整个肠壁厚度引起炎症并产生深部溃疡。克罗恩病通常发生在小肠中，但也可发生在大肠、肛门、食道、胃、阑尾和口腔中。克罗恩病导致瘘管，而溃疡性结肠炎则不会。克罗恩病和溃疡性结肠炎可能在同一患者中共存。炎症和溃疡的组合可引起腹部不适和频繁排空结肠。溃疡性结肠炎的现有治疗涉及强烈且冗长的组合药物治疗，具有显着的副作用或甚至需要手术以移除部分结肠。此外，相当大比例的溃疡性结肠炎患者对标准药物治疗有抵抗力。因此，需要更容易施用的溃疡性结肠炎的更有效的治疗方法。将人结肠微生物群植入或施用到患病的肠中称为粪便微生物移植(FMT)，通常也称为粪便细菌疗法。人们认为FMT通过多种微生物重新填充肠道，这些微生物通过创造一种不利于其增殖和存活的生态环境来控制关键病原体。它代表了一种治疗方案，可以快速重建正常的组成和功能性肠道微生物群落。粪便微生物群移植(FMT)，也称为“粪便细菌疗法”，代表了一种治疗方案，可以最快速地重建正常组合物和功能性肠道微生物群落。几十年来，FMT一直由世界各地的精选中心提供，通常作为复发性艰难梭菌感染(CDI)患者的最后选择。FMT也被建议用于治疗其他肠道感染因子，如大肠杆菌和耐万古霉素肠球菌(VRE)。目前，FMT通过几种途径给药，包括通过结肠镜、灌肠或经鼻空肠管以均质化粪便，均质化粪便提取物或培养的粪便组分的形式输注人类微生物群。专利技术概述本公开提供了用于治疗或预防溃疡性结肠炎的方法和给药方案。在一个方面中，本公开内容提供了治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎的方法，其中该方法包括用治疗方案治疗所述患者，所述治疗方案包括施用包含活的非致病性粪便细菌的药物组合物至少8周并且每周至少三次。在方面中，本公开内容提供了治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎(UC)并且显示出3或更低的Mayo内窥镜检查评分的方法，其中该方法包括向所述受试者施用包含活的非致病性粪便细菌的药物组合物。在方面中，本公开内容提供了治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎的方法，其中该方法包括向受试者施用包含活的非致病性粪便细菌的药物组合物，其中所述受试者在该方法期间不使用伴随的皮质类固醇，并且在开始该方法之前不立即使用皮质类固醇。在一个方面中，本公开提供了一种用于选择治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎(UC)的治疗计划的方法，其中该方法包括：确定所述受试者肠道中梭杆菌属、萨特氏菌属或两者的水平；和当所述梭杆菌属、萨特氏菌属或两者的水平高于预定水平时，推荐基于粪便细菌的疗法。在方面中，本公开内容提供了用于选择治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎(UC)的治疗计划的方法，其中该方法包括：在所述受试者的肠道中测定选自由Barnesiella、Parabacteroides、梭菌属IV、瘤胃球菌属、布劳特氏菌属、Dorea、瘤胃球菌属2和梭菌属XVIII组成的组中的一种或多种细菌的水平；和当所述一种或多种细菌的水平选自高于预定水平时，推荐基于粪便细菌的疗法。附图简述图1显示了根据本公开的实施例1的研究患者CONSORT流程图；图2显示了根据本专利技术实施例4的研究设计的图示；图3A显示了在根据本专利技术的实施例5的治疗后第8周，FMT和安慰剂治疗组中达到无类固醇临床缓解和内窥镜缓解或响应的患者数量；图3B显示了根据本专利技术的实施例在治疗后第8周的无类固醇临床缓解和临床响应的患者数量；图3C显示了根据本专利技术的实施例的治疗后无类固醇内窥镜响应和完全粘膜愈合的患者数量。图4A显示了根据本专利技术的实施例5的25cm直肠-乙状结肠活动性结肠炎的示例性基线内窥镜外观；图4B示出了根据本公开的实施例5的第8周盲法FMT治疗的示例性内窥镜外观；图4C显示了根据本公开的实施例5的肝硬化的广泛结肠炎的示例性基线内窥镜外观；图4D示出了根据本公开的实施例5在8周开放标签FMT完成时的示例性内窥镜外观；图5显示了根据本专利技术实施例5的治疗开始速度；图6A显示了根据本专利技术的实施例6的每个粪便样品的操作分类单位(OTU)的数量；图6B显示了根据本专利技术实施例6的每个粪便样品中的系统发育多样性；图6C显示了根据本专利技术实施例6的分类水平粪便样品的主成分分析；图6D显示了根据本公开的实施例6的主要结果、个体供体和供体批次，在FMT治疗的盲法研究患者中的OTU的数量。图7A显示了治疗前直肠UC炎症(左1和2)的内窥镜检查图像；(右1)第20周时粪便附着在直肠粘膜上的炎症急剧减少；(左3和4)在治疗前在乙状结肠中标记UC炎症；和(右2和3)在第20周乙状结肠炎症明显减少。右2显示附着在乙状结肠发炎壁上的粪便。右3显示炎症的分散变化。图7B显示了治疗后第8周的横向结肠中(左7、8、9和10)炎症和显着粘液的内窥镜检查图像；和(右6)在第20周时炎症的改善。在右6中，横结肠中的炎症得到改善但仍然可见。血管不可见。专利技术详述在描述本专利技术的组合物和方法之前，应理解本公开不限于所述的特定方法、组合物或方法，因为它们可以变化。还应理解，说明书中使用的术语仅用于描述特定版本或实施例的目的，并不意图限制本专利技术的范围，本专利技术的范围仅受所附权利要求的限制。例如，关于一个实施例示出的特征可以结合到其他实施例中，并且可以从该实施例中删除关于特定实施例示出的特征。因此，本公开预期在本公开的一些实施例中，可排除或省略本文中阐述的任何特征或特征组合。另外，根据本公开，本领域技术人员将清楚对本文提出的各种实施例的许多变化和添加，这些变化和添加不脱离本公本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎(UC)的方法，包括使用治疗方案治疗所述受试者，所述治疗方案包括施用包含活的非致病性粪便细菌的药物组合物至少4周并且每周至少一次，其中所述治疗方案能够实现相对于来自安慰剂的主要结果率至少高两倍的主要结果率，其中所述主要结果被定义为在所述治疗方案结束时无类固醇临床缓解和内窥镜缓解或响应，其中所述临床缓解被定义为总Mayo评分为2或更低并且所有子评分为1或更低，其中所述内窥镜缓解或响应被定义为Mayo内窥镜检查评分从基线减少至少1个点。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.03 US 62/370508;2016.11.23 US 15/3607031.一种治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎(UC)的方法，包括使用治疗方案治疗所述受试者，所述治疗方案包括施用包含活的非致病性粪便细菌的药物组合物至少4周并且每周至少一次，其中所述治疗方案能够实现相对于来自安慰剂的主要结果率至少高两倍的主要结果率，其中所述主要结果被定义为在所述治疗方案结束时无类固醇临床缓解和内窥镜缓解或响应，其中所述临床缓解被定义为总Mayo评分为2或更低并且所有子评分为1或更低，其中所述内窥镜缓解或响应被定义为Mayo内窥镜检查评分从基线减少至少1个点。2.权利要求1所述的方法，其中所述治疗方案包括施用包含活的非致病性粪便细菌的药物组合物至少8周并且每周至少三次。3.权利要求2所述的方法，其中所述治疗方案能够实现至少25％的主要结果率。4.权利要求2所述的方法，其中所述治疗方案在所述治疗方案完成后8周能够实现至少40％的临床缓解维持率。5.权利要求1所述的方法，其中所述治疗方案相对于安慰剂的无类固醇临床缓解率能够实现至少高两倍的无类固醇临床缓解率，其中所述临床缓解被定义为直肠出血和大便次数的综合Mayo评分为1或更低。6.权利要求5所述的方法，其中所述治疗方案能够实现至少40％的无类固醇临床缓解率。7.权利要求1所述的方法，其中所述治疗方案相对于安慰剂的无类固醇临床响应率能够实现至少高两倍的无类固醇临床响应率，其中所述临床响应被定义为在直肠出血和大便次数的综合评分中总Mayo评分减少3或更高或从基线减少50％或更高。8.权利要求7所述的方法，其中所述治疗方案能够实现至少50％的无类固醇临床响应率。9.权利要求1所述的方法，其中所述治疗方案相对于安慰剂的内窥镜响应率能够实现至少高两倍的内窥镜响应率，其中所述内窥镜响应被定义为总UCEIS评分降低3或更高或从基线降低50％或更高。10.权利要求9所述的方法，其中所述治疗方案...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ博罗迪，
申请(专利权)人：克雷斯顿沃控股公司，
类型：发明
国别省市：美国,US