使用罗伊氏乳杆菌在生命早期恢复微生物群生态失调制造技术

本发明专利技术涉及罗伊氏乳杆菌，其用于预防或治疗微生物群生态失调，特别是在年幼哺乳动物中降低的放线菌门水平和增加的变形菌门水平，以及预防或治疗与其相关的疾病。所述微生物群生态失调可能是由许多因素引起，包括经剖腹产出生、在子宫内或出生后接触抗生素、胃肠外给养、住院、心理应激或胃肠功能紊乱。可通过预防或治疗微生物群生态失调来治疗或预防的疾病包括感染倾向、变态反应、I型糖尿病、胰岛素抗性、2型糖尿病、乳糜泻、外周型和中心型肥胖、肥胖、坏死性小肠结肠炎、炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，以及功能性胃肠疾病(例如IBS、功能性腹泻、功能性便秘、复发性腹痛和消化不良)。

Restoration of microbial flora disturbance early in life using Lactobacilli

The present invention relates to Lactobacillus reuteri, for the prevention or treatment of microbial ecological imbalance, especially on the gate level and the increase of actinomycetes decreased in young mammals in the level of Proteobacteria, and preventing or treating diseases related. The microbial population imbalance may be caused by a number of factors, including Caesarean birth, intrauterine or postnatal exposure to antibiotics, parenteral supplies, hospitalization, psychological stress, or gastrointestinal dysfunction. The prevention and treatment of microbial ecological imbalance for the prevention or treatment of diseases including infection, allergy, type I diabetes, insulin resistance, type 2 diabetes, celiac disease, peripheral and central obesity, obesity, necrotizing enterocolitis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis) well, functional gastrointestinal disorders (such as IBS, functional diarrhea, constipation and recurrent abdominal pain and dyspepsia).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用罗伊氏乳杆菌在生命早期恢复微生物群生态失调
本专利技术一般涉及婴儿健康领域，特别是幼小哺乳动物肠道中的微生物定植。本专利技术具体涉及对人类中年龄最大至3岁以及动物中同等年龄(equivalentage)的年幼哺乳动物施用罗伊氏乳杆菌，以促进对微生物群生态失调的恢复。本专利技术还涉及预防或治疗与微生物群生态失调相关的疾病。
技术介绍
本专利技术适用于所有哺乳动物，包括动物和人类。婴儿肠道的微生物定植是婴儿肠道和免疫系统发育的关键触发因素。在临出生前，婴儿的胃肠道被认为几乎是无菌的。在正常的出生过程中，它遇到来自母亲的阴道、消化道和皮肤的细菌，并开始被定植。健康、顺产、母乳喂养的2至6月龄婴儿的粪便微生物群通常主要是双歧杆菌属(Bifidobacteria)物种，以及一些乳杆菌属(Lactobacillus)物种和量少得多的其他细菌群体例如拟杆菌门(Bacteroides)和变形菌门(Proteobacteria)，包括潜在致病菌属例如埃希氏菌属(Escherichia)、志贺氏菌属(Shigella)和克雷伯氏菌属(Klebsiella)。在健康、顺产、母乳喂养的婴儿中，双歧杆菌构成了微生物群的基础，占婴儿肠道总细菌的30％至50％。这可以被认为是代表这个年龄组的最佳微生物群，但要记住，地理因素对微生物群影响很大。因此，例如在世界的一个地方出生的健康、顺产、母乳喂养的2至6月龄婴儿的微生物群可能与在世界的另一个地方出生的健康、顺产、母乳喂养的2至6月龄婴儿的微生物群不同。在任何情况下，在大约2-3岁完成断奶(weaning)之后，会建立类似于成人模式的肠道微生物群模式。微生物群生态失调可被定义为在全局微生物群分布、代谢或特定分类单元的水平方面与平衡微生物群的显著偏差。微生物群生态失调通常与疾病相关并增加对疾病的易感性。例如，降低水平的双歧杆菌与婴儿中感染和其他病变的风险增加相关。越来越多的证据表明，分娩方式对这一定植过程影响相当大。在顺产期间，来自母亲的阴道和肠的微生物群提供在婴儿中引发肠道定植的细菌。相比之下，在剖腹产期间，没有与母亲排泄物和阴道微生物群的直接接触，因此初始的定植菌基本上是环境细菌。因此，与顺产的婴儿相比，剖腹产婴儿具有显著不同的构建微生物群组成和延迟的微生物群定植。剖腹产微生物群的特征在于细菌多样性的改变，双歧杆菌属物种和拟杆菌属物种的丰度减少，以及艰难梭菌(C.difficile)的水平增加[Adlerberth,I.,(2009),AEWoldEstablishmentofthegutmicrobiotainWesterninfants,Acta98,229–238(Adlerberth,I.和AEWold，2009年，“西方婴儿肠道微生物群的建立”，《儿科学报》，第98卷，第229–238页)]。微生物群的改变可以是持久的并且在出生后数年仍被检测到[Salminen,S.,Gibson,G.R.,McCartney,A.L.andIsolauri,E.(2004),Influenceofmodeofdeliveryongutmicrobiotacompositioninsevenyearoldchildren,Gut,53,1388-1389(Salminen,S.、Gibson,G.R.、McCartney,A.L.和Isolauri,E.，2004年，“分娩方式对7岁儿童中肠道微生物群组成的影响”，《肠道》，第53卷，第1388-1389页)]。在经剖腹产出生的婴儿中也观察到包括潜在致病菌属如埃希氏菌属、志贺氏菌属和克雷伯氏菌属的变形菌门的水平增加。剖腹产率在世界范围内增加，目前占人口密集国家(例如美国、中国、巴西)的出生率的30％以上。微生物群生态失调可以由除剖腹产娩出以外的事件诱发，包括早产、在子宫内、在分娩期间或出生后接触抗生素、胃肠外给养、住院或心理应激。微生物群生态失调还可以由胃肠功能紊乱(消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、便秘、腹泻)、先天性巨结肠症、短肠综合征、胃肠道感染和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变造成。因此，年幼哺乳动物，特别是遭受这些事件中的任何一种的婴儿处于微生物群生态失调(异常微生物群定植)的风险中。据信，异常微生物群定植可以解释在经剖腹产出生的那些个体中某些疾病的发生率增加。这些疾病包括严重和/或高度流行的病症，例如感染、变态反应、I型糖尿病[Neu,J.,Rushing,J.(2011),CaesareanversusVaginalDelivery:LongterminfantoutcomesandtheHygieneHypothesis,Clin.Perinatol.,38,321–331(Neu,J.、Rushing,J.，2011年，“剖腹产与顺产：对婴儿的长期影响结果及卫生假说”，《围产期学临床》，第38卷，第321–331页)]、乳糜泻、外周型和中心型肥胖[Mesquita,(2013)]或肥胖[HASGoldani,HAS,BettiolH.,BarbieriMA.etal.(2011),CaesareandeliveryisassociatedwithanincreasedriskofobesityinadulthoodinaBrazilianbirthcohortstudy,Am.J.Clin.Nutr.,93,1344–7(HASGoldani,HAS,BettiolH.,BarbieriMA.等人，2011年，“在巴西出生队列研究中，剖腹产与成年肥胖风险增加有关”，《美国临床营养学杂志》，第93卷，第1344–1347页)]，其显著损害个体的生活质量并且还导致相当大的社会和保健成本。无论造成生态失调的原因是什么，那些遭受微生物群生态失调的人患有这些疾病的风险增加。因此，早产(顺产或剖腹产)的个体，在子宫内、在分娩期间或出生后接触抗生素的个体，或胃肠外给养的个体，在生命的前三年遭受胃肠功能紊乱(消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受)、先天性巨结肠症、影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变的个体也具有患上述疾病的风险。另一方面，以及作为胃肠疾病的结果，微生物群生态失调可能实际上造成这些疾病。因此，微生物群生态失调可导致例如消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、先天性巨结肠症和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变。因此，预防和治疗在早年(例如，直到三岁)发生的微生物群生态失调可以预防或治疗与其相关的许多疾病，无论这些疾病是在婴儿期还是在以后生活中发生。微生物群生态失调的治疗包括重建与所观察到的没有经历微生物群生态失调的健康年幼哺乳动物没有显著不同的微生物群。这意味着各种细菌群体以其最佳相对丰度重建。已经提出将益生元和益生菌作为改善剖腹产婴儿中的微生物群组成的手段。然而，到目前为止，没有公开的数据证实益生菌有重建健康、平衡的微生物群的能力，在该微生物群中各种肠道细菌以最佳相对丰度存在。已经描述了对具有特应性疾病家族史的母亲在怀孕的最后4周期间及其从出生到12个月的婴儿施用罗伊氏乳杆菌的效果。尽管与安慰剂治疗组相比本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或治疗人类中年龄最大至约3岁以及动物中同等年龄的年幼哺乳动物中微生物群生态失调的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物处于微生物群生态失调风险或正遭受微生物群生态失调。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.29 EP 14190941.61.用于预防或治疗人类中年龄最大至约3岁以及动物中同等年龄的年幼哺乳动物中微生物群生态失调的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物处于微生物群生态失调风险或正遭受微生物群生态失调。2.根据权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌的施用增加放线菌门的水平或维持放线菌门的水平，以及/或者降低变形菌门的水平或维持变形菌门的水平，使得放线菌门和/或变形菌门的这些水平与未遭受微生物群生态失调的年幼哺乳动物中的水平没有显著不同。3.用于预防或治疗人类中年龄最大至约3岁以及动物中同等年龄的年幼哺乳动物中发生的与微生物群生态失调相关的疾病的罗伊氏乳杆菌，所述疾病发生在所述年幼哺乳动物中或所述哺乳动物以后的生活中。4.根据权利要求3所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述疾病包括感染倾向、变态反应、I型糖尿病、胰岛素抗性、2型糖尿病、乳糜泻、外周型和中心型肥胖、肥胖、坏死性小肠结肠炎、炎性肠病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、以及功能性胃肠疾病例如IBS、功能性腹泻、功能性便秘、复发性腹痛和消化不良。5.根据权利要求1-4中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物是或将经剖腹产出生，在子宫内或出生后正或已经接触抗生素，或者正或已经通过胃肠外给养。6.根据权利要求1-5中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物是动物。7.根据权利要求1-6中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物是人类胎儿、早产婴儿或足月婴儿或学步儿。8.根据权利要求1-7中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌经由孕妇施用给所述胎儿。9.根据权利要求1-8中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中直接地或经由哺乳期母亲间接地给所述年幼哺乳动物施用罗伊氏乳杆菌。10.根据权利要求1-9中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中将所述罗伊氏乳杆菌施用给所述胎儿或婴儿或学步儿至少一周时间，优选两周，更优选至少一个月，并且最优选至少四个月，直到约三十六个月的年龄，或动物...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·L·加尔奇亚罗德纳斯，B·博格，C·恩戈姆布鲁，M·莱帕赫，T·内维尔，
申请(专利权)人：雀巢产品技术援助有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH