EGFR抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种EGFR抑制剂及其应用。该化合物为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

EGFR inhibitors and their applications

The invention discloses an EGFR inhibitor and its application. The compound is a compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound can be used to prepare drugs for the treatment and/or prevention of cancer.

【技术实现步骤摘要】
EGFR抑制剂及其应用
本专利技术属于生物医药
，涉及一种EGFR抑制剂及其应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，是由于人体内细胞的不正常增生所导致。肺癌、消化道肿瘤和肝癌是男性最常见的肿瘤，占所有病例的70％以上(肺癌23％、胃癌15.2％、肝癌13.57％、食管癌10.46％、结直肠癌9.39％)，而乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤和肝癌是女性最常见的肿瘤，占所有病例的60％以上(乳腺癌16.97％、肺癌14.85％、结直肠癌9.68％、胃癌8.53％、肝癌6.17％)。随着中国人口老龄化的加剧，癌症的患病率势必增加。另外环境污染情况也增加了一些癌症的患病率，如肺癌。近十年来，随着人类对肿瘤的认识进一步加深，一些新的技术和治疗手段逐步被应用的临床，比如，小分子靶向药物的研发就取得革命性的进展。基于正常细胞与肿瘤细胞在信号转导方面的差异，小分子靶向药物可以选择性抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞没有或是有微小的副作用。这在癌症治疗方面比较于传统的肿瘤治疗手段有很大的优势。近几年来就有很多有效治疗癌症的小分子靶向药物成功上市。作为肺癌驱动基因之一的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的发现开启了非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗之门。2002年，首个针对EGFR突变的小分子抑制剂吉非替尼上市，目前涉及EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC的各类研究和相关药物也越来越多。各类指南推荐的TKIs治疗范围涵盖了晚期NSCLC的一、二、三线治疗，甚至维持治疗。EGFR-TKIs不仅引领了肺癌分子靶向治疗的趋势和潮流，也无可争辩的成为肺癌个体化治疗的成功典范。在我国无论男女肺癌的发病率在各项肿瘤中最高，其五年生存率仅有10％。第一代小分子靶向药物吉非替尼、厄洛替尼在在肺癌的治疗中取得一定疗效，但由于其耐药性，第二代的EGFR阿法替尼上市。第二代抑制剂虽然在一定程度上解决了耐药性的问题，但是，由于其对野生型的EGFR也有很高的抑制导致像腹泻、皮疹等副作用。第三代抑制剂AZD9291(奥希替尼)可以克服第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)T790M突变导致的耐药，其主要针对耐药性的突变EGFR，而不会对野生型EGFR抑制，从而大大减轻了药物的毒副作用。目前AZD9291已经在美国及中国等国家上市。然而，随着时间的推移，服用奥希替尼的患者也会再次产生耐药，这其中就包括C797S突变、活化突变(三重突变)等。为了解决现有EGFR抑制剂耐药性、选择性差等缺陷，因此仍需开发出更多更安全有效的EGFR抑制剂药物，达到更好的肿瘤治疗效果，以更好的满足临床需求与市场需要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的EGFR抑制剂药物的缺陷，而提供一种新型的EGFR抑制剂及其应用，该化合物结构新颖、可用于癌症的治疗和/或预防。根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或取代或未取代的羟基C1-C6亚烷基；所述的“C1-C6烷基”、“C3-C8环烷基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”、“羟基C1-C6亚烷基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；所述R2选自C1-C6直链或支链烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6直链或支链烷基；所述R3和R4各自独立地选自为取代的或未被取代的单环的或双环的芳基或杂芳基部分、H、取代的或未被取代的C1-C8烷基、烯丙基、或取代的苄基；所述X为选自NH、O、或S。根据本专利技术的实施例，优选所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、或正己基；根据本专利技术的实施例，优选X为选自O；根据本专利技术的实施例，优选R2为选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CH2F、-C2H4Cl、或-C2H4F。根据本专利技术的实施例，优选R3为选自H；根据本专利技术的实施例，优选R4为选自由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R4以及X的基团及其取代基进行选择，以提供本专利技术的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基、心结构或骨架结构相连的点。根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：本专利技术所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。本专利技术化合物可按照本领域技术人员熟知的标准技术来分离和纯化。在纯化化合物时一种特别有用的技术是制备型液相色谱，它采用质谱作为检测从色谱柱中流出的纯化合物的手段。制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子、如本文所述化合物的标准有效方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC法的优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂及调节剂和梯度。这些方法在优化制备型LC-MS法领域中是众所周知的，采用它们来纯化化合物。这类方法在下述文献中有描述：RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9。本专利技术所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本专利技术中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本专利技术所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本专利技术的包含范围。根据本专利技术的第三方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，其包括所述式I化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。虽然本专利技术所述式I化合物可能单独施用活性化合物，但是优选作为药物组合物(例如制剂)的形式给出，所述组合物包含至少一种本专利技术的活性化合物和一种或多种可药用载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或者本领域技术人员熟知的其它材料以及任选的其它治疗或预防剂。因而，本专利技术还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或如本文所述的其它材料混和。在所述的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或取代或未取代的羟基C1-C6亚烷基；所述的“C1-C6烷基”、“C3-C8环烷基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”、“羟基C1-C6亚烷基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；所述R2选自C1-C6直链或支链烷基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6直链或支链烷基；所述R3和R4各自独立地选自为取代的或未被取代的单环的或双环的芳基或杂芳基部分、H、取代的或未被取代的C1-C8烷基、烯丙基、或取代的苄基；所述X为选自NH、O、或S。2.如权利要求1所述的I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、或正己基；所述X为选自O；所述R2为选自-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2Cl、-CH2F、-C2H4Cl、或-C2H4F。所述R3为选自H；所述R4为选自3.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：4.一种药物组合物，其包括如权利要求1～3中任一项所述的化合物I或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱启裕，全欣鑫，
申请(专利权)人：邱启裕，
类型：发明
国别省市：湖北,42