一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，对氟苯甲醛的异丙醇溶液和异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液在乙酸和哌啶催化下在第一微反应器中反应生成第一产物；第一产物与S‑甲基异硫脲酸盐游离后的异丙醇溶液在第二微反应器中反应生成第二产物；第二产物与高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸在第三微反应器中反应得到第三产物；最后第三产物与甲胺乙醇溶液在第四微反应器中反应，得到瑞舒伐他汀中间体。本发明专利技术毒性和污染小，并且生产成本低、产品质量好、利润高，绿色环保且节能高效，具有工业放大的潜力。

A method for continuous preparation of rosuvastatin intermediates using microchannel modular reactor

The invention discloses a method for continuous preparation of rosuvastatin intermediates by using a microchannel modular reaction device. The isopropanol solution of p-fluorobenzaldehyde and methyl isobutyroacetate react in the first microreactor catalyzed by acetic acid and piperidine to form the first product; the first product reacts with the isopropanol solution of S methyl isothioureate after dissociation in the second microreactor. The second product was reacted with acetone solution of potassium permanganate and acetic acid in the third microreactor, and the third product was reacted with methylamine ethanol solution in the fourth microreactor to obtain rosuvastatin intermediate. The invention has the advantages of low toxicity and pollution, low production cost, good product quality, high profit, environmental protection, energy saving and high efficiency, and has the potential of industrial enlargement.

【技术实现步骤摘要】
一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法
本专利技术涉及一种制备他汀类降血脂药瑞舒伐他汀中间体方法，具体涉及一种采用微通道模块化反应装置连续流制备瑞舒伐他汀重要中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，化学名(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基-甲磺酰-氨基)-嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸，它是一种选择性羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争HMG-CoA还原酶，从而减少胆固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除增加。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官，它增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀目前已经上市，商品名为可定，与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病，瑞舒伐他汀由盐野义制药研发。根据国内外文献对瑞舒伐他汀合成路线的报道，具有工业化价值的工艺主要采用如下方案：对氟苯甲醛与异丁酰乙酸甲酯在哌啶催化下进行Knoevenagel反应，得到2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯；随后将2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-甲基异硫脲酸盐反应得嘧啶化合物6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯；再经高锰酸钾氧化成砜，继而甲氨化反应得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯；该中间体经磺酰氯化，DIBAL试剂还原，TPAP/NMO氧化，与叶立德试剂进行Wittig反应，在氢氟酸作用下脱除硅醚保护基，羰基在硼氢化钾和硼烷作用下实现立体选择性还原，在碱性环境下水解脱除甲基，所得化合物原位与氯化钙成盐制得目标产物瑞舒伐他汀钙。4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯作为重要的中间体，对产品瑞舒伐他汀钙品质和合成成本控制具有重要意义，优化其合成工艺具有一定的经济价值。传统合成瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的方法不可避免出现如下问题：第一步Knoevenagel缩合反应，因间歇反应尤其是放大反应时，反应效率较低，往往需要较长反应时间，约1-2天，提高温度后反应时间可以大幅缩短，但杂质显著增加，增加了后处理难度；第二步成环反应，也同样存在这种反应速率较慢和强化反应后带来副反应难以控制的矛盾；第三步氧化反应，高锰酸钾作为常见氧化试剂，先氧化硫醚成亚砜，然后成砜，但往往少量的连续副反应即杂环上烷基过氧化的副反应难以控制，对产品品质影响较大；尤其在第四步氨化，采用甲胺作为氨化试剂引入嘧啶环同时，对嘧啶环上羧酸甲酯基团较长时间反应中一定会出现酰胺化副产品，而且该副产物将会对瑞舒伐他汀钙产品品质产生影响，目前在产品有关物质控制要求较高，该副产物的有效控制则尤为重要。因此，有必要进行反应过程的强化，难模微反应技术是有效的解决途径。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有的他汀类降血脂药瑞舒伐他汀合成制备过程中存在的诸如产率偏低、副产物多、难以纯化等缺点，本专利技术提供了一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，该方法操作简便快捷，产率较高，生产成本低，应用前景好，具有工业化方法生产价值。为了解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，包括如下步骤：步骤(1)：将乙酸催化剂的异丙醇溶液、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股，哌啶的异丙醇溶液、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第一混合器中，充分混合后，进入第一微反应器进行反应，得到包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯(ZD-1)的反应流出液，反应方程式如下：步骤(2)：将步骤(1)得到的包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股，S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第二混合器中，充分混合后，进入第二微反应器进行反应，得到包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-2)的反应流出液，反应方程式如下：步骤(3)：将步骤(2)得到的包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股，高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第三混合器中，充分混合后，进入第三微反应器进行反应，反应流出液经处理得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体，反应方程式如下：步骤(4)：将步骤(3)处理得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股，甲胺乙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第四混合器中，充分混合后，进入第四微反应器进行反应，得到瑞舒伐他汀中间体，反应方程式如下：步骤(1)中，所述乙酸催化剂的异丙醇溶液浓度为0.15～0.27mol/L，优选0.18～0.23mol/L；所述对氟苯甲醛的异丙醇溶液的浓度为3.0～3.7mol/L，优选3.2～3.5mol/L；所述哌啶的异丙醇溶液浓度为0.19～0.40mol/L，优选0.21mol/L；所述异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液的浓度为2.4～4.44mol/L，优选3.0～3.5mol/L；对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选1:1。进一步地，乙酸催化剂、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股的流速为0.33～0.43mL/min，优选0.35～0.40mL/min；哌啶、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.33～0.43mL/min，优选0.35～0.40mL/min；第一微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL；反应的停留时间为20～45min，优选25～35min；反应温度为20～40℃，优选30℃。步骤(2)中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为S-甲基异硫脲硫酸盐的异丙醇溶液加入饱和碳酸氢钠中和，过滤得到，浓度为0.4～1.5mol/L，优选0.5～0.8mol/L；其中，饱和碳酸氢钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选1:1；第一微反应器的流出液中2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：(0.5～1.0)，优选1：0.65。进一步地，第一微反应器得到的包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股的流速为0.51～2.76mL/min，优选0.8～2.36mol/min；S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.21～0.44mL/min，优选0.22～0.42mL/min；第二微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL；反应的停留时间为3.5～20min，优选5～1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：将乙酸催化剂的异丙醇溶液、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股，哌啶的异丙醇溶液、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第一混合器中，充分混合后，进入第一微反应器进行反应，得到包含2‑(4‑氟苯基)甲叉基‑3‑氧代‑4‑甲基戊酸甲酯的反应流出液；步骤(2)：将步骤(1)得到的包含2‑(4‑氟苯基)甲叉基‑3‑氧代‑4‑甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股，S‑甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第二混合器中，充分混合后，进入第二微反应器进行反应，得到包含6‑(4‑氟苯基)‑4‑异丙基‑2‑甲硫基‑1,4‑二氢嘧啶‑5‑羧酸甲酯的反应流出液；步骤(3)：将步骤(2)得到的包含6‑(4‑氟苯基)‑4‑异丙基‑2‑甲硫基‑1,4‑二氢嘧啶‑5‑羧酸甲酯的反应流出液作为一股，高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第三混合器中，充分混合后，进入第三微反应器进行反应，反应流出液经处理得到4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(甲基磺酰基)嘧啶‑5‑羧酸甲酯固体；步骤(4)：将步骤(3)处理得到的4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(甲基磺酰基)嘧啶‑5‑羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股，甲胺乙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第四混合器中，充分混合后，进入第四微反应器进行反应，得到瑞舒伐他汀中间体。...

【技术特征摘要】
1.一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：将乙酸催化剂的异丙醇溶液、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股，哌啶的异丙醇溶液、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第一混合器中，充分混合后，进入第一微反应器进行反应，得到包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液；步骤(2)：将步骤(1)得到的包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股，S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第二混合器中，充分混合后，进入第二微反应器进行反应，得到包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液；步骤(3)：将步骤(2)得到的包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股，高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第三混合器中，充分混合后，进入第三微反应器进行反应，反应流出液经处理得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体；步骤(4)：将步骤(3)处理得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股，甲胺乙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第四混合器中，充分混合后，进入第四微反应器进行反应，得到瑞舒伐他汀中间体。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酸催化剂的异丙醇溶液浓度为0.15～0.27mol/L，所述对氟苯甲醛的异丙醇溶液的浓度为3.0～3.7mol/L；所述哌啶的异丙醇溶液浓度为0.19～0.40mol/L；所述异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液的浓度为2.4～4.44mol/L；对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯的摩尔比为1：(0.8～1.2)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸催化剂、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股的流速为0.33～0.43mL/min；哌啶、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.33～0.43mL/min；第一微反应器体积为5～50mL，反应的停留时间为20～45min，反应温度为20～40℃。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为S-甲基异硫脲硫酸盐的异丙醇溶液加入饱和碳酸氢钠中和，过滤得到，浓度为0.4～1.5m...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨照，刘亮，王志祥，方正，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32