The invention discloses a WDR5 protein-protein interaction inhibitor comprising a compound with a structure as shown in general formula (I). Experiments showed that the inhibitor could selectively inhibit the proliferation of leukemia cells, methylation of H3K4 and expression of downstream Hox/Meis_1 gene by acting on WDR5 protein and its interacting proteins, including but not limited to MLL. The invention also discloses the preparation method of the inhibitor and its application in preparing drugs for treating acute leukemia and other related diseases.
【技术实现步骤摘要】
苯胺类WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途
本专利技术涉及药物化学的一种苯胺类化合物及其制法和用途，该化合物作为WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂，在细胞水平抑制组蛋白的甲基转移酶的水平和下游造血基因的表达，在动物水平上抑制裸鼠移植瘤的生长，可应用于治疗急性白血病等疾病。
技术介绍
WDR5蛋白由334个氨基酸组成，包含7个WD40重复的结构域。结构学研究表明WD40重复结构形成7叶螺旋桨结构，每一叶桨又含有4个反向平行的链，这样的结构特征使WDR5与许多其他蛋白相互作用WDR5-MLL1，WDR5-MYC，WDR5-MOF/HAT。WDR5还可以与H3K4me2相结合。研究表明WDR5可以稳定或组装病毒诱导的信号调节(VISA)相关复合物，在I型干扰素和抗病毒先天免疫应答中起着重要作用。WDR5蛋白在膀胱癌中也高表达，通过激活H3K4me3的表达，促进膀胱癌细胞的增殖，自我更新和化疗。WDR5作为重要的辅因子参与N-Myc-调节的转录激活和肿瘤生成。抑制WDR5蛋白作为治疗MYCN-放大的神经母细胞瘤的新型靶点。组蛋白甲基化修饰在许多生物学过程中起到了关...
【技术保护点】
1.一种苯胺类WDR5蛋白‑蛋白相互作用抑制剂，其特征在于包含如通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、其前药及其水合物或溶剂合物：
【技术特征摘要】
1.一种苯胺类WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂，其特征在于包含如通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、其前药及其水合物或溶剂合物：其中，X代表CH或N；Y代表C或N；R1、R2和R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、硝基、卤素、氰基、醛基、羟基、-NR7R8，或者R2、R3连接形成的其中R7、R8代表氢或C1-C4烷基或者R7、R8连接形成的3-7元含氮杂环；R4代表吗啉基、哌嗪基、4-取代哌嗪基，4-取代高哌嗪基，3-取代哌嗪基或2-取代哌嗪基，取代基为C1-C4烷基，3-7元环烷基，羟烷基，苯基；R5代表硝基、氨基、苯基、取代苯基、含氧或氮的5-6元芳杂环、取代的含氧或氮的5-6元芳杂环、-NHCOR9；其中R9代表羟基、C1～C6烷氧基、苯基、取代苯基、含氧或氮的5-6元芳杂环、取代的含氧或氮的5-6元芳杂环，取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、-NHCOR10、-CONR11R12或-COOR10，其中R10代表氢、C1-C6烷基、C1-C6氨基取代烷基、3～7元环烷基、含氮或含氧的3～7元杂环、苯基；R11、R12代表氢、C1-C6烷基、苯基或取代苯基、取代的或未取代的含氮或含氧3～7元杂环或R11、R12连接形成含氮或含氧的3～7元杂环；R6代表氢、卤素、甲基、三氟甲基、氨基、取代氨基，取代基是C1-C4烷基、烯丙基。2.根据权利要求1所述的苯胺类WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂，其特征在于X代表CH或N，Y代表C或N；其R1、R2和R3选自氢、甲基、甲氧基、硝基、卤素、氰基、醛基、-NR7R8，或者R2、R3连接形成的其中R...
【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，郭小可，陈维琳，李冬冬，顾婧，徐俊，陈鑫，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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