川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用技术

一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，结构如式（I）所示。川芎嗪一叶萩碱二聚体是通过二胺单盐酸盐（II）与一叶萩碱在Yb(OTf)3作用下发生迈克尔加成，经中和，先制得中间体（III），然后与2,4‑二溴甲基‑3,5‑二甲基嗪反应制得。本发明专利技术的化合物具有抗肿瘤活性。

Tetramethylpyrazine-monophylline dimer and its preparation method and Application

A tetramethylpyrazine monophylline dimer has the structure shown in Formula (I). Ligustrazine monophylline dimer was synthesized by Michael addition of diamine monohydrochloride (II) and monophylline under the action of Yb (OTf) 3. The intermediate (III) was neutralized and then reacted with 2,4 Dibromomethyl 3,5 dimethylpyrazine. The compound of the invention has anti-tumor activity.

【技术实现步骤摘要】
川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用
本专利技术涉及川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与作为抗癌药的应用。
技术介绍
一叶萩型生物碱（Securinegaalkaloid）具有独特的结构和广泛的活性，其主要来源于大戟科植物白饭树（Flueggeavirosa）和一叶萩（Securinegasuffruticosa）。草本植物一叶萩和白饭树以及它们的主要生物碱成分—一叶萩碱（securinine）在中国和俄罗斯已经投入于临床使用。特别是在中国，草本一叶萩被列为50种基本中草药之一而治疗疾病。一叶萩碱及其衍生物，被报道具有神经生物学、抗肿瘤、促分化、抗疟疾、抗虫、抗菌、抗氧化等生物学活性。上个世纪90年代，有很多关于一叶萩碱抗肿瘤活性的报道，比如：抑制小鼠癌肉瘤180细胞的生长，能诱导HL-60、SW480、MCF-7和K562细胞凋亡。能够选择性诱导p53缺陷的结肠癌细胞凋亡等，可作为一种潜在的癌治疗剂。近几年，一批新型一叶萩型生物碱二聚体和低聚体的发现，将一叶萩型生物碱抗肿瘤的研究推上一个新的热潮。特别是这种自我聚合的低聚体模式，在天然植物界中并不多见，这种新颖的结构强烈吸引了圈内科学家们的关注。一叶萩碱的结构复杂，反应性较差。但一叶萩碱分子结构中的α，β-不饱和-γ-内酯环的末端不饱和双键，能够被亲核试剂进攻，是发生化学反应以得到修饰产物的关键部位。2008年Klochkovd以耐水性路易斯酸Yb(OTf)3为催化剂，向一叶萩碱分子中引入不同的活性基团，选择性地得到了一系列空间构型为α的一叶萩碱衍生物且部分化合物具有较好的生物活性（ChemistryofNaturalCompounds,2008,44(2):197-202）。本专利技术基于天然的二聚体、低聚体的新颖结构和生物活性，使一叶萩碱与具有抗癌等多种靶点、多种生物活性的川芎嗪拼合，制备了一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，该类川芎嗪一叶萩碱二聚体具有良好的抗癌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，其具有良好的抗癌活性。本专利技术的另一目的在于提供所述川芎嗪一叶萩碱二聚体的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供所述川芎嗪一叶萩碱二聚体的抗癌用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供川芎嗪一叶萩碱二聚体，如下式所示：式中，n=2，m=2；n=0，m=2,3,4,5,6。作为优选方案，本专利技术的川芎嗪一叶萩碱二聚体选自以下化合物：本专利技术还提供了通式（I）的化合物的制备方法，步骤如下式所示：式中，n=2，m=2；n=0，m=2,3,4,5,6；碱为NaHCO3，KHCO3，Na2CO3，K2CO3。本专利技术的川芎嗪一叶萩碱二聚体在抗癌药物中的应用。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1化合物（1）的制备：将136mg(1mmol)川芎嗪加入到8mL1,4-二氧六环中，再加入224mg(2mmol)SeO2,110℃反应6h，过滤，减压蒸干，柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1:15），制得2,4-二醛基-3,5-二甲基嗪，收率41%。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ10.22(s,2H),2.92(s,6H)。将136mg(1mmol)2,4-二醛基-3,5-二甲基嗪加入到8mL二氯甲烷中，慢慢加入424mg(2mmol)NaBH(OAc)3,室温反应4h，加入10mL水，分层，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3），制得2,4-二羟甲基-3,5-二甲基嗪，收率67.5%。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ5.43(d,J=5.7Hz,2H),4.67(d,J=5.7Hz,2H),2.72(s,3H),2.62(s,3H)。将168mg(1mmol)2,4-二羟甲基-3,5-二甲基嗪加入到8mL二氯甲烷中，冷至0℃，加入540mg(2mmol)PBr3,反应3h，倾入10mL水中，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，得2,4-二溴甲基-3,5-二甲基嗪，不经纯化，直接使用。将217mg(1mmol)一叶秋碱和183mg(1.5mmol)单哌嗪盐酸盐加入到10mL甲醇和62mg(0.1mmol)Yb(OTf)3的混合体系中，室温搅拌反应3天，TLC监测反应完毕，加入100mg(1.2mmol)NaHCO3粉末，继续搅拌12h，减压浓缩至干，残渣加入10mL苯，搅拌10min,快速过中性Al2O3柱除盐，浓缩，硅胶层析柱纯化（苯：丙酮：氨水=10：1：2滴），制得中间体（III），收率为79%。将303mg(1mmol)中间体（III）溶于10mL氯仿中，加入166mg(1.2mmol)K2CO3和146.3mg(0.5mmol)2,4-二溴甲基-3,5-二甲基嗪，搅拌，加热回流6h，过滤，浓缩，柱层析纯化（CH2Cl2:CH3OH=100:1），得到化合物（1），收率84%。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ5.50(d,J=2.1Hz,2H),3.81(s,4H),3.10(d,J=6.7Hz,2H),2.98(m,2H),2.95(ddd,J=10.7,10.7,3.7Hz,2H),2.91(s,6H),2.80(dd,J=8.9,6.5,1.5Hz,2H),2.67(m,16H),2.58(dd,J=11.1,6.7Hz,2H),2.52(d,J=10.7Hz,2H),2.32(dd,J=11.8,2.7Hz,2H),2.25(ddd,J=16.0,8.9,2.1Hz,2H),2.20(m,2H),1.60(m,2H),1.40(dd,J=11.7Hz,2H),1.10-1.20(m,8H)。实施例2化合物（2）的制备：用144mg(1.5mmol)乙二胺单盐酸盐代替183mg(1.5mmol)单哌嗪盐酸盐；用240mg(2.4mmol)KHCO3粉末代替166mg(1.2mmol)K2CO3粉末，其他操作同实施例1，制得化合物（2），收率61%。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ5.51(d,J=2.1Hz,2H),3.81(s,4H),3.10(d,J=6.7Hz,2H),2.98(m,2H),2.96(ddd,J=10.7,10.7,3.7Hz,2H),2.90(s,6H),2.80(dd,J=8.9,6.5,1.5Hz,2H),2.66(m,8H),2.58(dd,J=11.1,6.7Hz,2H),2.52(d,J=10.7Hz,2H),2.32(dd,J=11.8,2.7Hz,2H),2.25(ddd,J=16.0,8.9,2.1Hz,2H),2.20(m,2H),1.60(m,2H),1.40(dd,J=11.7Hz,2H),1.10-1.20(m,8H)。实施例3化合物（3）的制备：用165mg(1.5mmol)1，3-丙二胺单盐酸盐代替183mg(1.5mmol)单哌嗪盐酸盐；201mg(2.4mmol)NaHCO3粉末代替166mg(1.2mmol)K2CO3粉末，其他操作同实施例1，制得化合物（3），收率60%。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ5.50(d,J=2.1Hz,2H),3.81(s,4H),3.10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，其特征在于，结构如式（I）所示：

【技术特征摘要】
1.一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，其特征在于，结构如式（I）所示：式中，n=2，m=2；n=0，m=2,3,4,5,6。2.根据权利要求1所述的川芎嗪一叶萩碱二聚体，其特征在于：所述式（I）优选下列化合物：。3.根据权利要求1所述的川芎嗪一叶萩...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宝华，史兰香，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13