双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物的制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类N‑甲基依诺沙星衍生物及其制备方法和应用，其化学结构通式如下式I所示：

Preparation and application of N-methyl enoxacin derivatives of bis-fluoroquinolone thiadiazole ureas

The invention discloses a bifluoroquinolone thiadiazole urea N methyl enoxacin derivative and its preparation method and application. The general formula of its chemical structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物的制备和应用
本专利技术为药物创新研究
，是一项复杂艰辛的智力创造过程，具体涉及一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物的设计，同时还涉及该类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药研发起源于先导物的发现，而对先导物的结构优化是促进其向成药发展的关键环节。基于结构或机制的理性药物设计策略，利用现有药物的优势骨架或药效团片段，创建对恶性肿瘤等重大疾病具有治疗和功能调控的新型小分子先导物是新药研发最经济有效的策略。基于此，一方面考虑到氟喹诺酮(FQs)作为一类临床广泛使用的抗菌药，其抗菌优势药效团骨架为“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”，因其作用靶标—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要靶酶，可通过结构修饰的策略将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，进而发现新结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导物。与此同时，构效关系研究发现氟喹诺酮C-3羧基虽是抗菌活性所必需的，但并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，用杂环或稠杂环作为C-3羧基的等排体可显著提高其抗肿瘤活性，这为如何转化抗菌氟喹诺酮药物到抗肿瘤FQ分子提供了新思路。然而，问题是选择怎样结构类型的羧基等排体，并采取与氟喹诺酮骨架怎样的连接方式将有利于靶向小分子先导物的发现，进一步创新驱动靶向抗肿瘤氟喹诺酮药物的发现仍是目前亟待要解决的课题。另一方面，基于蛋白酪氨酸激酶(PTK)靶点而构建的靶向抗肿瘤药物分子已取得重大进展，且有众多小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKIs)进入肿瘤的临床靶向治疗，进而激发了靶向治疗药物的发现与研发。同时，对已上市的靶向PTKIs分子的结构进行剖析，其结构可分为芳氨基嘧啶类如伊马替尼(A)、芳氨基喹唑啉类如吉非替尼(B)、双芳基脲类如瑞戈菲尼(C)和α，β-不饱和酮类如舒尼替尼(D)等四种结构类型。为此，充分利用靶向PTKIs分子的结构特征，把2个喹诺酮骨架结构单元通过噻二唑脲为其连接链构建成双-氟喹诺酮噻二唑脲类衍生物，既保留了抗肿瘤氟喹诺酮的结构特点，又体现出靶向PTKIs分子的脲结构特色，可发现新型的氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，为靶向肿瘤治疗药物的发展提供新思路。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新结构的化合物，即含双-氟喹诺酮环取代的噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种双-氟喹诺酮环噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物的制备方法。为了实现以上目标，本专利技术所采用的技术方案是：一种双-氟喹诺酮环噻二唑脲类N-甲基N-依诺沙星衍生物，其化学结构式如通式I所示：式I中R为乙基或环丙基或氟乙基或与C-8位构成的噁嗪环或与C-8位构成的噻嗪环；式I中L为独立的氯原子或氟原子或1-哌嗪基或取代的哌嗪-1-基或氮稠杂环；X为碳氢(CH)或氮原子或氟取代的碳原子(F-C)或甲氧基取代的碳原子(CH3O-C)。本专利技术的一种双-氟喹诺酮环噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物的制备方法，包括：1)以N-甲基依诺沙星(12)为原料经肼解反应制备得式(II)所示的N-甲基依诺沙星酰肼化合物；然后式II与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式(III)所示的N-甲基依诺沙星酰氨基硫脲化合物；最后式III在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到N-甲基依诺沙星C-3噻二唑胺中间体(IV)，合成制备路线见下所示。中间体N-甲基依诺沙星C-3噻二唑胺(IV)的制备方法：a)N-甲基依诺沙星(12)25g(75.0mmol)与质量分数80％的水合肼300mL搅拌回流反应12小时，放置过夜。过滤固体，用水重结晶，得金黄色结晶固体N-甲基依诺沙星酰肼(II)16.4g，m.p.164～166℃。b)N-甲基依诺沙星酰肼(II)15.0g(43.1mmol)与150mL水混合，依次加入硫氰酸钾15.0g(155.0mmol)和浓盐酸13.0mL，反应混合物搅拌回流反应12小时，冷却室温，用浓氨水调pH8.0，回流2小时，热过滤，水洗固体。干燥，用DMF-水混合溶剂重结晶，得淡黄色固体N-甲基依诺沙星酰氨基硫脲(III)，12.8g，m.p.224～226℃。c)N-甲基依诺沙星酰氨基硫脲(III)10.0g(24.6mmol)慢慢加入到搅拌的150mL浓硫酸中，物料溶解后升温至70～80℃搅拌反应12小时，慢慢倒入1500g的碎冰中，用浓氨水调pH10.0。放置过夜，滤集固体，水洗至中性，干燥。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶N-甲基依诺沙星C-3噻二唑胺中间体(IV)8.2g，m.p.232～234℃。2)将氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH,1～18)分别与羰基二咪唑(CDI)在DMF中发生缩合反应制备得到相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)；制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)不经纯化直接与盐酸羟胺在吡啶(Py)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)；氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)在羰基二咪唑(CDI)的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离与N-甲基依诺沙星C-3噻二唑胺中间体IV发生缩合反应，经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物(式I-1～I-18)，合成路线如下所示。其中氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH)包括：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N-乙酰诺氟沙星(7)、环丙羧酸(8)、N-甲基环丙沙星(9)、N-乙酰环丙沙星(10)、依诺羧酸(11)、N-甲基依诺沙星(12)、N-乙酰依诺沙星(13)、氟罗沙星(14)、N-甲基洛美沙星(15)、N-甲基加替沙星(16)、N-甲基莫西沙星(17)和芦氟沙星(18)，其结构见下所示。相应制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)为：氧氟沙星咪唑酰胺(1′)、左氧氟沙星咪唑酰胺(2′)、氧氟羧酸咪唑酰胺(3′)、左氧氟羧酸咪唑酰胺(4′)、诺氟羧酸咪唑酰胺(5′)、培氟沙星咪唑酰胺(6′)、N-乙酰诺氟沙星咪唑酰胺(7′)、环丙羧酸咪唑酰胺(8′)、N-甲基环丙沙星咪唑酰胺(9′)、N-乙酰环丙沙星咪唑酰胺(10′)、依诺羧酸咪唑酰胺(11′)、N-甲基依诺沙星咪唑酰胺(12′)、N-乙酰依诺沙星咪唑酰胺(13′)、氟罗沙星咪唑酰胺(14′)、N-甲基洛美沙星咪唑酰胺(15′)、N-甲基加替沙星咪唑酰胺(16′)、N-甲基莫西沙星咪唑酰胺(17′)和芦氟沙星咪唑酰胺(18′)，其结构见下所示。氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)的制备操作步骤通法：取如上所示的氟喹诺酮羧酸(0.10mol)溶于无水N,N-二甲酰胺(DMF)(500mL)中，加入羰基二咪唑(CDI)16.2g～32.4g(0.10～0.20mol)，水浴80～90℃搅拌反应10.0～24.0小时。减压蒸除溶剂，加入无乙酸乙酯(500mL)，充分搅拌分散固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，不经纯化直接用于下步反应。氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)：氧氟沙星羟肟酸(1″)、左氧氟沙星羟肟酸(2″)、氧氟羧酸羟肟酸(3″)、左氧氟羧酸羟肟酸(4″)、诺氟羧酸羟肟酸(5″)、培氟沙星羟肟酸(6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类N‑甲基依诺沙星衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物(I‑1～I‑18)：

【技术特征摘要】
1.一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物(I-1～I-18)：。2.依据权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：1)以N-甲基依诺沙星(12)为原料，经肼解反应制备得式II所示的N-甲基依诺沙星酰肼；然后式II与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式III所示的N-甲基依诺沙星酰胺基硫脲化合物；最后式III在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到N-甲基依诺沙星C-3噻二唑胺IV中间体。中间体目标化合物(IV)的合成制备路线见合成路线一所示。合成路线一中间体N-甲基依诺沙星噻二唑胺(IIIV)合成制备路线2)将氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH,1～18)分别与羰基二咪唑(CDI)在DMF中缩合生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)；制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)分别与盐酸羟胺在吡啶(Py)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)；氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)在羰基二咪唑(CDI)的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离与N-甲基依诺沙星C-3噻二唑胺中间体IV发生缩合反应，经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基依诺沙星衍生物(式I-1～I-18)，合成路线如合成路线二所示。氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH)：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国强，张呈霞，孙姣姣，王娜，沈睿智，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南,41